抗真菌性ポリエンマクロライド抗生物質の合成研究

抗真菌多烯大环内酯类抗生素的合成研究

• 批准号: 07672299
• 负责人: 森 裕二
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Meijo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07672299/
• 关键词: 抗真菌; ポリエンマクロライド; ロキサチシン; 抗生物質; 全合成; 1,3-ポリオール

生理活性鎖状1,3-ポリオール構造を有する天然物の一群として、強力な抗真菌活性を示すポリエンマクロライド抗生物質があり、そのうち数種は医薬品として臨床で用いられている.しかし、一般に副作用が強いために、天然物自体の構造改良あるいは化学合成による類縁体などの合成による毒性の軽減と効力の増強が切望されている.本研究では、上記の課題に対する基礎研究として、1989年に単離構造決定された30員環ポリエンマクロライド・ロキサチシンの全合成研究を行った.合成の遂行にあたっては、ロキサチシンを3つのフラグメント、すなわちポリオール部、アルキル鎖部、ポリエン部に分割し、その各々を合成し、それらを順次連結してロキサチシンを全合成する方法を採用した.ポリオール部の合成は我々が開発した四炭素増炭法と1,3-不斉還元法を組み合わせて行い,アルキル鎖部はEvansの不斉アルドール反応を用いて行った.ポリエン部の合成はwitting反応を用いて合成した.最後にポリオール部とアルキル鎖部をJulia反応にて結合し、これにHorner-Emons反応でポリエン部を連結してセコ酸を合成し、これをマクロラクトン化反応に付してロキサチシンの全合成を達成した.

作为一类具有生物活性的线性1,3-多元醇结构的天然产物，多烯大环内酯类抗生素具有很强的抗真菌活性，其中一些在临床上用作药物。然而，它们普遍存在副作用。强的本研究作为解决上述问题的基础研究，对1989年分离确定结构的30元环多烯大环内酯罗沙星进行了全合成研究。为了进行合成，将罗沙星分为三部分。片段：多元醇部分采用我们开发的四碳碳化法和1,3-不对称还原法合成，烷基链部分采用Evans不对称羟醛反应进行处理。利用witting反应合成多烯部分。最后利用Julia反应将多元醇部分与烷基链部分结合，利用Horner-Emons反应将多烯部分与其连接，从而合成了十二酸的全合成。罗沙星是通过大环内酯化反应获得的。