可変的骨格構築法によるガンビエロールの合成と構造活性相関研究

可变骨架构建法合成甘比尔醇及构效关系研究

基本信息

批准号：
18032079
负责人：
森裕二
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Meijo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

ガンビエロールは,食中毒シガテラの原因である有毒渦鞭毛藻Gambierdiscus toxicusの培養藻体から単離構造決定された8環性(ABCDEFGH環)の海洋産ポリ環状エーテル化合物であり、マウスに対する最小致死毒性はMLD_5050μg/kgで強い神経毒作用を示す。しかし,天然からは極微量しか得られないことや渦鞭毛藻の培養生産性が遅いことから,天然物による構造活性相関研究を行うことは困難な状況にある。そのため,化学合成による類縁体も含めた試料の供給が望まれている。このような背景のもと、ポリ環状エーテル神経毒ガンビエロールの合成研究を実施した。昨年度までに確立した合成法を基盤に、オキシラニルアニオン法によるD環の構築、ラジカル環化によるC環の構築、ビニルエポキシドの6-エンド閉環によるB環の構築、ヒドロキシケトンの還元的環化エーテル化によるA環の構築を逐次行って、ABCD環フラグメントの大量合成を行った。ついで、ブロモビニル基を有するエポキシスルホン誘導体から発生させたオキシラニルアニオンとの反応,続く6-エンド閉環反応によって6-員環ケトンを形成し、これを環拡大反応に付して7員環ケトンに変換することによりABCDE環の構築に成功した。ケトンを還元し不飽和エステル側鎖を導入したのち、ビニルラジカルによるラジカル環化反応によってエキソメチレン構造を有するF環を合成した。エキソメチレンのジオール化、エポキシドへの変換、還元開裂によって第3級アルコール構造を有するABCDEF環フラグメントの合成を達成した。今後は、3炭素単位からなるオキシラニルアニオンを2回反応させて、GH環を構築する予定である。

Gambierol 是一种八环（ABCDEFGH 环）海洋多环醚化合物，其结构是从有毒甲藻 Gambierdiscusoticus（引起食物中毒雪卡的原因）的培养藻类中分离出来的，对小鼠具有极小的致死毒性 MLD_50。 50微克/公斤。然而，利用天然产物进行构效关系研究很困难，因为它们只能从自然界中获得极少量，而且培养甲藻的生产力很慢。因此，需要提供包括化学合成类似物的样品。在此背景下，我们对多环醚神经毒素甘比尔醇的合成进行了研究。在去年建立的合成方法的基础上，通过环氧乙烷基阴离子法构建D环，通过自由基环化构建C环，通过乙烯基环氧化物6端环合构建B环，以及羟基酮的还原环A大规模。 ABCD环片段的合成是通过醚化依次构建A环来进行的。接下来，通过与由具有溴乙烯基的环氧砜衍生物产生的环氧乙烷基阴离子反应形成6元环酮，随后进行6端闭环反应，并且将其进行扩环反应以形成6元环酮。我们通过将其转化为 7 元环酮，成功构建了 ABCDE 环。将酮还原并引入不饱和酯侧链后，利用乙烯基进行自由基环化反应，合成具有外亚甲基结构的F环。通过外亚甲基的二醇化、转化为环氧化物和还原裂解，合成了具有叔醇结构的ABCDEF环片段。未来，我们计划通过由三个碳单元组成的环氧乙烷基阴离子反应两次来构建GH环。