可変的骨格構築法によるガンビエロールの合成と構造活性相関研究

可变骨架构建法合成甘比尔醇及构效关系研究

基本信息

批准号：
17035083
负责人：
森裕二
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Meijo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ガンビエロールは,食中毒シガテラの原因である有毒渦鞭毛藻Gambierdiscus toxicusの培養藻体から単離構造決定された海洋産ポリ環状エーテル毒である。マウスに対する最小致死毒性はMLD_<50>50μg/kgで強い神経毒作用を有し,その中毒症状がシガテラの主要原因毒であるシガトキシンによるものと類似していることからガンビエロールのシガテラ中毒への関与も示唆されている。G.toxicusは強力な神経毒シガトキシンやマイトトキシンを生産する渦鞭毛藻でもある。最近,ガンビエロールがブレベトキシンの電位依存性ナトリウムチャネルへの結合を弱いながら競争阻害することも明らかにされるなど,その活性発現機構の解明に関心が持たれている。しかし,天然からは極微量しか得られないことや渦鞭毛藻の培養生産性が遅いことから,天然物による構造活性相関研究を行うことは困難な状況にある。そのため,化学合成による類縁体も含めた試料の供給が望まれている。このような背景のもと、ポリ環状エーテル神経毒ガンビエロールの合成研究を実施した。ガンビエロールは6個の6員環エーテルと2個の7員環エーテルから構成されている8環性のポリ環状エーテルである。独自に開発したオキシラニルアニオン戦略による骨格構築法の考えに沿ってガンビエロールを8個のビルディングブロックから合成する計画を立案した。本年度の研究では、ガンビエロールの左半分に相当するABCDフラグメントの合成を検討した。最初にエポキシスルホンから発生させたオキシラニルアニオンを用いる合成法でD環を合成したのち、再度エポキシスルホン由来のオキシラニルアニオン合成法によってCD環を合成した。次いで、ヒドロキシ-ビニルエポキシドの6-エンド閉環反応でB環を構築し、ジチアンとエポキシドのカップリング反応、ヒドロキシケトンの還元的エーテル化反応などを行ってAを構築した。以上のように、D→C→B→A環の方向へ順に環を伸長させることによりガンビエロールのABCD環フラグメントを合成することに成功した。

Gambierol 是一种海洋多环醚毒物，其结构是从有毒甲藻 Gambierdiscusoticus 的培养藻类中分离出来的，它是导致雪卡食物中毒的原因。对小鼠的最低致死毒性为MLD_<50>50μg/kg，具有较强的神经毒性作用，毒性症状与雪卡毒素（雪卡毒素）引起的相似。有毒地沟藻也是一种甲藻，可产生强大的神经毒素雪卡毒素和丝裂毒素。最近，研究表明甘比尔罗可弱竞争性抑制短链藻毒素与电压门控钠通道的结合，人们对阐明其活性机制很感兴趣。然而，利用天然产物进行构效关系研究很困难，因为它们只能从自然界中获得极少量，而且培养甲藻的生产力很慢。因此，需要提供包括化学合成类似物的样品。在此背景下，我们对多环醚神经毒素甘比尔醇的合成进行了研究。甘比尔醇是一种八环多环醚，由六个六元环醚和两个七元环醚组成。我们设计了一个计划，按照骨架构建方法的思路，使用独立开发的环氧乙烷基阴离子策略，从八个构建单元合成甘比尔醇。在今年的研究中，我们研究了甘比尔罗左半部分对应的ABCD片段的合成。首先，使用由环氧砜产生的环氧乙烷基阴离子合成D环，然后使用环氧砜衍生的环氧乙烷基阴离子合成方法再次合成CD环。接下来，通过羟基乙烯基环氧化物的6端闭环反应构建环B，通过二噻烷和环氧化物的偶联反应、羟基酮的还原醚化反应等构建环A。如上所述，我们通过按D→C→B→A环的方向顺序延伸环，成功合成了甘比尔醇的ABCD环片段。