中枢興奮薬の逆耐性現象における神経可塑性を標的とした創薬研究

针对中枢兴奋剂反向耐受现象中的神经可塑性的药物发现研究

基本信息

批准号：
15650068
负责人：
福永浩司
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

メタンフェタミンなどの覚醒剤は連用によって感受性が亢進して、逆耐性現象が発現する。神経化学的研究から、ドパミン系機能亢進によるcAMP依存性リン酸化反応の亢進、NMDA受容体の過剰興奮によるカルシウムシグナル伝達系の亢進がその病態に関わると考えられる。私達は逆耐性モデル動物でのドパミン神経、グルタミン神経系のシグナル伝達系異常を評価する実験系を確立して、覚醒剤中毒による前頭葉機能障害や統合失調症に対する創薬を目指している。本研究では統合失調症に関与するドパミンD2受容体のサズタイプD2LとD2S受容体の細胞内局在、シグナル伝達系の違い、さらにドパミン神経系の活性をモニターするための指標について新しい知見を得た。細胞内第3ループに29アミノ酸の挿入されたD2L受容体は形質膜のみならず、小胞体、ゴルジ装置に局在するのに対してD2Sは形質膜のみに発現している。D2受容体はG_<i/o>蛋白質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制するほかに、MAPキナーゼを活性化する。本研究によってD2L受容体はD2S受容体に比べて強いMAPキナーゼ活性化作用を有することを見いだした。特に、D2L受容体刺激後のカルシウムシグナルの活性化がMAPキナーゼの活性化反応に関わることを証明した。さらに、ドパミン神経系の活性をモニターするための指標として転写因子NF-κBが有用であることを見いだした。

长期使用兴奋剂（如甲基苯丙胺）会增加敏感性，导致出现反向耐受现象。神经化学研究表明，其病理生理学与多巴胺系统过度活跃导致的cAMP依赖性磷酸化增强以及NMDA受体过度兴奋导致的钙信号转导系统增强有关。我们建立了一个实验系统来评估反向耐受模型动物中多巴胺能和谷氨酰胺能神经元信号转导系统的异常，旨在寻找治疗兴奋剂成瘾引起的额叶功能障碍和精神分裂症的药物。在本研究中，我们获得了有关精神分裂症中小型多巴胺D2受体、D2L和D2S受体的亚细胞定位和信号转导系统差异的新知识，以及监测多巴胺能神经活动的指标。系统。。 D2L 受体在第三个细胞内环中插入了 29 个氨基酸，不仅定位于质膜，还定位于内质网和高尔基体，而 D2S 仅表达于质膜。除了通过G_<i/o>蛋白抑制腺苷酸环化酶外，D2受体还激活MAP激酶。在本研究中，我们发现D2L受体比D2S受体具有更强的MAP激酶激活作用。特别是，我们证明了 D2L 受体刺激后钙信号的激活参与了 MAP 激酶的激活反应。此外，我们发现转录因子 NF-κB 可用作监测多巴胺能神经系统活动的指标。