中枢興奮薬の逆耐性現象における神経可塑性を標的とした創薬研究

针对中枢兴奋剂反向耐受现象中的神经可塑性的药物发现研究

基本信息

批准号：
15650068
负责人：
福永浩司
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

メタンフェタミンなどの覚醒剤は連用によって感受性が亢進して、逆耐性現象が発現する。神経化学的研究から、ドパミン系機能亢進によるcAMP依存性リン酸化反応の亢進、NMDA受容体の過剰興奮によるカルシウムシグナル伝達系の亢進がその病態に関わると考えられる。私達は逆耐性モデル動物でのドパミン神経、グルタミン神経系のシグナル伝達系異常を評価する実験系を確立して、覚醒剤中毒による前頭葉機能障害や統合失調症に対する創薬を目指している。本研究では統合失調症に関与するドパミンD2受容体のサズタイプD2LとD2S受容体の細胞内局在、シグナル伝達系の違い、さらにドパミン神経系の活性をモニターするための指標について新しい知見を得た。細胞内第3ループに29アミノ酸の挿入されたD2L受容体は形質膜のみならず、小胞体、ゴルジ装置に局在するのに対してD2Sは形質膜のみに発現している。D2受容体はG_<i/o>蛋白質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制するほかに、MAPキナーゼを活性化する。本研究によってD2L受容体はD2S受容体に比べて強いMAPキナーゼ活性化作用を有することを見いだした。特に、D2L受容体刺激後のカルシウムシグナルの活性化がMAPキナーゼの活性化反応に関わることを証明した。さらに、ドパミン神経系の活性をモニターするための指標として転写因子NF-κBが有用であることを見いだした。

连续使用时，甲基苯丙胺等兴奋剂变得更容易受到影响，并且发生反向抗性现象。神经化学研究表明，由于多巴胺系统多动症以及由于NMDA受体过度刺激而导致的钙信号系统增加，该病理与cAMP依赖性磷酸化反应的增加有关。我们已经建立了一个实验系统，以评估反向抗性动物中多巴胺神经和谷氨酰胺神经系统中的信号异常，并旨在发现额叶功能障碍和刺激成瘾引起的精神分裂症的药物。这项研究获得了有关多巴胺D2L和D2S受体的亚细胞定位的新发现，这些受体与精神分裂症有关，信号系统的差异以及监测多巴胺神经系统活性的指标。插入第三个细胞内环的29个氨基酸的D2L受体不仅在质膜中局部，而且在内质网和高尔基体设备中也定位在质膜中，而D2S仅在质膜膜中表达。除了通过G_ <i/o>蛋白抑制腺苷酸环化酶外，D2受体激活MAP激酶。这项研究发现，与D2S受体相比，D2L受体具有更强的MAP激酶活化效果。特别是，已经证明D2L受体刺激后钙信号的激活与MAP激酶的激活反应有关。此外，我们发现转录因子NF-κB可作为监测多巴胺神经系统活性的指标。