海馬シナプス伝達長期増強の誘発と維持におけるプロテインキナーゼの役割

蛋白激酶在诱导和维持海马突触传递长期增强中的作用

基本信息

批准号：
09259230
负责人：
福永浩司
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

海馬CAIシナプス伝達長期増強(LTP)はシナプス前部の脱分極,シナプス後部でのNMDA受容体の活性化,プロテインキナーゼの活性化反応と連続的に進行して,最終的に長期のシナプスにおける可塑的変化を引き起こす。これまでにLTPにおいてCaMキナーゼIIが恒常的に活性化されること,シナプス前部,後部におけるCaMキナーゼIIの標的分子のいくつかを同定した。本研究ではプロテインホスファターゼ2A(PP-2A)がLTPにおけるCaMキナーゼIIの標的分子であることを明らかにした。すなわち,海馬LTPにおいてPP-2Aの活性が低下していること,それに伴ってPP-2Aの55kDaの調節サブユニットが燐酸化されることが解った。精製したPP-2Aを用いて調べると,CaMキナーゼIIによって燐酸化され,それに伴って活性が低下した。PP-2AのCaMキナーゼIIによる活性調節は海馬LTPの維持過程に関与すると考えられる。CaMキナーゼIIに加えて,海馬LTPでは増殖因子活性化キナーゼ(MAPキナーゼ)が活性化されることが知られている。今回,培養海馬神経細胞を用いて,NMDA受容体刺激後のMAPキナーゼの活性化機構とその細胞内基質としてMARCKSを同定した。また,海馬LTPにおいても燐酸化反応が亢進していた。従来,MARCKSはプロテインキナーゼCの良好な基質として知られており,アクチンとの相互作用によって神経突起形成に関与している。このことから,MAPキナーゼは細胞骨格関連蛋白質MARCKSを燐酸化することによって,LTPにおけるシナプスの再構成に関与していると考えられる。

海马 CAI 突触传递的长时程增强 (LTP) 随着突触前去极化、突触后 NMDA 受体激活和蛋白激酶激活依次进行，最终导致长时程突触可塑性发生物理变化。到目前为止，我们已经发现CaM激酶II在LTP中被组成性激活，并确定了CaM激酶II在突触前和突触后区域的一些靶分子。在这项研究中，我们发现蛋白磷酸酶 2A (PP-2A) 是 LTP 中 CaM 激酶 II 的靶分子。换句话说，我们发现海马LTP中PP-2A活性降低，并且PP-2A的55kDa调节亚基被磷酸化。当使用纯化的PP-2A时，它被CaM激酶II磷酸化，其活性相应降低。 CaM 激酶 II 对 PP-2A 活性的调节被认为参与海马 LTP 的维持过程。除了 CaM 激酶 II 之外，已知生长因子激活激酶（MAP 激酶）在海马 LTP 中也被激活。在这里，我们利用培养的海马神经元，确定了 NMDA 受体刺激后 MAP 激酶的激活机制，并以 MARCKS 作为其细胞内底物。海马 LTP 的磷酸化反应也增强。已知 MARCKS 是蛋白激酶 C 的良好底物，并通过与肌动蛋白相互作用参与神经突形成。这些结果表明，MAP 激酶通过磷酸化细胞骨架相关蛋白 MARCKS 参与 LTP 期间的突触重组。