脂肪酸結合蛋白質によるドパミン受容体調節と神経機能における役割

脂肪酸结合蛋白对多巴胺受体的调节及其在神经元功能中的作用

基本信息

批准号：
20659008
负责人：
福永浩司
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

私達はこれまでに心臓型脂肪酸結合蛋白質(H-FABP)の欠損マウスにおいて常同行動と認知機能の異常、恐怖行動の亢進が起こることを見出した。脳内ドパミン神経はこれらの行動発現に関与すること、H-FABPはドパミンD2受容体との結合することから、H-FABP欠損マウスのドーパミン神経機能について解析した。最初にH-FABP欠損マウスにメタンフェタミンを投与し、ドパミンD2受容体の機能異常について調べた。また、ドパミンD2受容体拮抗薬であるハロペリドールによるカタレプシー現象を検討した。さらに、背側線条体におけるマイクロダイアリシス法を用いて、ハロペリドール刺激によるアセチルコリン(ACh)の放出を検討した。結果として、H-FABP欠損マウスではメタンフェタミンに対する感受性が有意に減弱した。さらに、H-FABP欠損マウスにおいてドパミンD2受容体拮抗薬の投与によるカタレプシー現象の有意な亢進が見られ、H-FABP欠損マウスではカタレプシーが亢進する同じ用量で、線条体でのハロペリドール誘発のACh遊離が顕著に亢進していた。免疫染色法によりH-FABPが背側線条体のACh神経細胞に強く発現することを確認した。さらに、培養神経様細胞を用いてH-FABPがドパミンD2受容体の機能を亢進させることを初めて証明した。これらの結果は、H-FABP欠損マウスに見られたカタレプシー現象の亢進には線条体におけるACh神経におけるD2受容体の機能異常が関わることを示唆している。

我们之前发现，缺乏心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）的小鼠表现出刻板行为、认知功能异常和恐惧行为增强。由于大脑中的多巴胺神经元参与这些行为的表达，并且 H-FABP 与多巴胺 D2 受体结合，因此我们分析了 H-FABP 缺陷小鼠的多巴胺神经元功能。首先，将甲基苯丙胺给予 H-FABP 缺陷小鼠，以研究多巴胺 D2 受体功能异常。我们还研究了氟哌啶醇（一种多巴胺 D2 受体拮抗剂）引起的僵直症。此外，我们利用背侧纹状体微透析研究了氟哌啶醇刺激诱导的乙酰胆碱（ACh）的释放。结果，H-FABP 缺陷小鼠对甲基苯丙胺的敏感性显着降低。此外，在H-FABP缺陷的小鼠中，给予多巴胺D2受体拮抗剂显着增强了僵直现象，而在H-FABP缺陷的小鼠中，僵直现象也得到了增强。在相同剂量下，观察到氟哌啶醇诱导纹状体中的ACh。释放明显增强。通过免疫染色，我们证实H-FABP在背侧纹状体的ACh神经元中强烈表达。此外，利用培养的神经元细胞，我们首次证明 H-FABP 增强多巴胺 D2 受体的功能。这些结果表明，在 H-FABP 缺陷小鼠中观察到的僵住现象增强与纹状体 ACh 神经元中 D2 受体的功能异常有关。