デルタ型CaMキナーゼIIの中枢ドパミン神経可塑性における役割

δ型 CaM 激酶 II 在中枢多巴胺能神经可塑性中的作用

基本信息

批准号：
17024004
负责人：
福永浩司
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17024004/
关键词：
CaMキナーゼII ドパミン神経可塑性情動行動カルシウム

项目摘要

哺乳動物の認知機能に関与する神経回路と神経可塑性研究に比べて、注意、意欲、情動に関与する神経回路発達と神経可塑性研究は遅れている。私達はドパミン受容体を介する新しいシグナル伝達を見出した。即ち、cAMPを介するシグナル伝達に加えて、ドパミン受容体はD1およびD2受容体ともに細胞内カルシウム動員系を活性化する。その結果、カルシウム/カルモデュリン(CaM)依存性プロテインキナーゼII(CaMKII)とカルシニューリンを活性化することが解った。特に、D2受容体の刺激はCaMKIIを活性化して脳由来神経栄養因子(BDNF)の発現を亢進させた。一方、カルシニューリンもD2受容体刺激で活性化され、MAPキナーゼであるERKを介して、転写因子NF-κBを活性化した。これらのことはD2受容体はGi蛋白質を介して、D1受容体シグナル伝達を抑制するのに加えて、カルシウム系を活性化して神経細胞の生存に関わることを示唆している。D2受容体は自己受容体として黒質、腹側被蓋野のドパミン神経に発現している。黒質ドパミン神経にγA、γC、δ1、δ3型のCaMKIIが発現することを見出した。特にδ3アイソフォームは黒質の核内に存在してBDNFの発現に関与していた。また、D2受容体の細胞膜発現に対してCaMKIIが促進的に働くことを見出した。これらのBDNF発現によるドパミン神経の生存と、D2受容体の神経活動依存的な細胞膜局在化の生理機能を解明するために黒質ドパミン神経に恒常的活性型CaMKIIを過剰に発現する遺伝子改変マウスを作成した。行動解析とドパミン神経の神経可塑性の解析からドパミン神経におけるCaMKIIの生理機能をさらに追究する。

对注意力、动机和情绪所涉及的神经回路发育和神经可塑性的研究落后于哺乳动物认知功能所涉及的神经回路发育和神经可塑性的研究。我们发现了通过多巴胺受体的新信号转导。因此，除了 cAMP 介导的信号转导之外，多巴胺受体与 D1 和 D2 受体一起激活细胞内钙动员系统。结果发现，钙/钙调蛋白（CaM）依赖性蛋白激酶II（CaMKII）和钙调神经磷酸酶被激活。特别是，刺激 D2 受体会激活 CaMKII 并增加脑源性神经营养因子 (BDNF) 的表达。另一方面，钙调神经磷酸酶也被 D2 受体刺激激活，并通过 MAP 激酶 ERK 激活转录因子 NF-κB。这些发现表明，D2 受体除了通过 Gi 蛋白抑制 D1 受体信号传导外，还激活钙系统并参与神经元存活。 D2 受体在黑质和腹侧被盖区的多巴胺神经元中表达为自身受体。我们发现CaMKII的γA、γC、δ1和δ3型在黑质多巴胺能神经元中表达。特别是，δ3亚型被发现于黑质的细胞核中，并且参与BDNF的表达。我们还发现 CaMKII 可以促进 D2 受体的细胞膜表达。为了阐明由于 BDNF 表达和 D2 受体神经元活性依赖性细胞膜定位的生理功能而导致这些多巴胺能神经元的存活，我们开发了在黑质多巴胺能神经元中过度表达组成型活性 CaMKII 的转基因小鼠。我们将通过行为分析和多巴胺神经元的神经可塑性分析，进一步研究CaMKII在多巴胺神经元中的生理功能。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Identification of the isoforms of Ca/calmodulin-dependent protein kinase II and expression of brain-derived neurotrophic factor mRNAs in the substantia nigra.

Ca/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II 亚型的鉴定以及黑质中脑源性神经营养因子 mRNA 的表达。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
J.Neurochem. 96
影响因子：
0
作者：
Hatakeyama S.;et al.;Hara T.et al.;Kaneko-Oshikawa C. et al.;A.Kamata
通讯作者：
A.Kamata

Prominent expression and activity-dependent nuclear translocation of Ca^<2+>/calmodulin-depndent protein kinase Iδ in hippocampal neurons.

海马神经元中Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶Iδ的显着表达和活性依赖性核转位。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Eur.J.Neurosci. 22
影响因子：
0
作者：
Hatakeyama S.;et al.;Hara T.et al.;Kaneko-Oshikawa C. et al.;A.Kamata;S.Moriguchi;F.Han;N.Shioda;H.Sakagami;Y.Hasegawa;S.Yano;A.Hashiguchi;M.Hashimoto;K.Fukunaga;T.Shirakura;H.Nagase;H.Sakagami;H.Sakagami
通讯作者：
H.Sakagami

Functional assay of EFA6A, a guanine nucleotide exchange factor for ADP-ribosylation factor 6 (ARF6), in dendric formation of hippocampal neurons.

EFA6A（一种 ADP-核糖基化因子 6 (ARF6) 的鸟嘌呤核苷酸交换因子）在海马神经元树突形成中的功能测定。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Methods Enzymol. 404
影响因子：
0
作者：
Hatakeyama S.;et al.;Hara T.et al.;Kaneko-Oshikawa C. et al.;A.Kamata;S.Moriguchi;F.Han;N.Shioda;H.Sakagami;Y.Hasegawa;S.Yano;A.Hashiguchi;M.Hashimoto;K.Fukunaga;T.Shirakura;H.Nagase;H.Sakagami
通讯作者：
H.Sakagami

DY-9760e is neuroprotective in rat microsphere embolism : role of the cross-talk between calpain and caspase-3 through calpastatin.

DY-9760e 对大鼠微球栓塞具有神经保护作用：钙蛋白酶和 caspase-3 通过钙蛋白酶抑制剂之间的串扰作用。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
J.Pharmacol.Exp.Ther. in press
影响因子：
0
作者：
Hatakeyama S.;et al.;Hara T.et al.;Kaneko-Oshikawa C. et al.;A.Kamata;S.Moriguchi;F.Han
通讯作者：
F.Han

Dephosphorylation of eNOS on Thr 495 after transient forebrain ischemia in gerbil hippocampus.

沙鼠海马短暂前脑缺血后，eNOS 在 Thr 495 上的去磷酸化。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Mol.Brain Res. 133
影响因子：
0
作者：
Hatakeyama S.;et al.;Hara T.et al.;Kaneko-Oshikawa C. et al.;A.Kamata;S.Moriguchi;F.Han;N.Shioda;H.Sakagami;Y.Hasegawa;S.Yano;A.Hashiguchi
通讯作者：
A.Hashiguchi