我が国で発見された新規アトピー性皮膚炎マウスの疾患モデル系統樹立と原因遺伝子の解明

日本发现的新型特应性皮炎小鼠疾病模型株的建立及致病基因的阐明

基本信息

批准号：
14657121
负责人：
松島芳文
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Research Institute for Clinical Oncology, Saitama Cancer Center
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

近年我が国では小児アトピー性皮膚炎患者の著しい増加と難治化、成人化等が大きな社会問題となっている。これらの要因として、生活習慣の変化、アトピー性皮膚炎の発症機序が未だに明確でないこと、ステロイド外用薬に対する忌避と民間療法の濫用などが考えられる。また一方ではアトピー性皮膚炎の適切なモデル動物が少ないことも影響している。松島はこのような背景において、日本産野生マウスから作出した近交系マウスKORの中にヒトのアトピー性皮膚炎によく似た症状を自然発症する個体を発見し、本変異マウスをNAD (Nippon Atopic Dermatitis)マウスと命名した。NADマウスの初期病変は生後4-5週齢時に眼瞼の浮腫として認められ、その後浮腫は口唇と顔面全体におよび、同時に前肢による掻痒行動によって増悪する重度の湿疹と脱毛が顔面全体と首、前肢屈曲側に広がった。これらの症状はヒトのアトピー性皮膚炎に酷似していた。病理所見は、表皮の剥離、真皮の肥厚、マスト細胞、リンパ球等の浸潤が認められた。8週齢時の血中IgE値は対照のKORマウスは雌雄ともに0.1μg/ml程度であるのに対してNADマウスは高IgE血症を呈し、雌5,200μg/ml、雄2,400μg/mlと雌の方がかなり高値であった。アトピー性皮膚炎原因遺伝子nadの染色体マッピングは、NADマウスとBALB/cマウスとを交配してF1を得え、さらにF1同士を交配してF2個体約1,000匹を作出し、アトピー性皮膚炎発症の有無を皮膚症状および血中IgE値により表現型を判定した。次いで腎臓からDNAを調整し、マイクロサテライトマーカーを用いた連鎖解析により原因遺伝子の染色体マッピングを行った。その結果、原因遺伝子nadはマウス第10染色体上のD10mit53の極近傍にあることを明らかにした。今後は作出途上のnad遺伝子をTh2優位系、BALB/cマウスおよびTh1優位系、C57BL/6マウスなどのラボラトリーマウスに導入したコンジェニックマウスの完成とnad遺伝子のポジショナルクローニングを目指す。なお、平成14年9月にNADマウスの特許出願を行った(特願2002-273447)。

近年来，日本已成为日本的一个主要社会问题，例如患有儿童的患者特有性皮炎的患者的大幅增加，棘手和成年。这些因素包括生活方式的变化，特应性皮炎对疾病的机制以及对局部类固醇的民间疗法的滥用。另一方面，很少有适当的模型动物用于特应性皮炎。在这样的背景下，Matsushima发现了一个与人类特应性皮炎相似的个体，该症状是由日本野生小鼠和Nippon（Nippon）命名的近壳小鼠kor中的。 NAD小鼠的最初病变被认为是4-5周龄时的眼睑上的水肿，后来水肿在嘴唇和整个脸上，与此同时，严重的湿疹和脱发会因瘙痒而加剧的严重湿疹和脱发。在前肢，整个脸部，颈部和前肢散布到弯曲侧。这些症状与人类特应性皮炎非常相似。发现病理发现具有表皮的剥离，真皮的增厚，肥大细胞和淋巴细胞的侵袭。在8周时，血小鼠的男性和雌性约为0.1μg/ml，而NAD小鼠患有高血压，女性为5,200μg/ml，女性为2,400μg/ml。特应性皮炎会导致哭泣的NAD染色体映射，使NAD小鼠到BALB/C小鼠获得F1，并越过F1创建约1,000个F2个体，从而产生了大约1,000个特应性皮炎。值。接下来，从肾脏调整了DNA，并使用微磷酸盐标记通过链分析进行致病基因的染色体。结果，在第十染色体小鼠的D10MIT53附近，因果基因NAD。将来，我们旨在完成引入TH2主要系统，BALB/C小鼠，Th1主导系统，C57BL/6小鼠等的持久小鼠，并旨在实现NAD基因的定位。 2002年9月，为NAD鼠标提供了一项专利（特别申请2002-273447）。