新たなアレルギー性疾患の治療法確立に向けたIgE産生制御機構の解明

阐明 IgE 产生控制机制以建立过敏性疾病新疗法

基本信息

批准号：
21J13909
负责人：
田井優貴
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J13909/
关键词：
アレルギー性疾患制御性T細胞アトピー性皮膚炎

项目摘要

食物アレルギーなどのI型アレルギーの発症には抗体のアイソタイプの一種であるIgEが中心的な役割を果たしているため、IgEの産生メカニズムを解明することが必須である。IgEの産生は免疫寛容に必須の細胞である制御性T細胞が濾胞性ヘルパーT細胞と胚中心B細胞による胚中心反応を制御することで抑制されると考えられてきた。実際に、胚中心においてアレルゲン特異的なIgEが産生され、このIgEがアナフィラキシーなどに関与することが知られている。一方、申請者は制御性T細胞の機能異常時には胚中心反応を介さずにIgEが産生されることを明らかにしたが、このIgEがアレルギー性疾患の発症にどのように関与しているのかは不明である。そこで、従来考えられてきたメカニズムとは異なる胚中心を介さずに産生されたIgEのアレルギー性疾患発症への関与を明らかにすることを目指した。申請者が作成した胚中心を介さないIgEを産生するマウス(Foxp3 Bcl6 cDKO)では重度の皮膚炎を自発的に発症することが分かっている。まず、この皮膚炎の発症にIgEが重要なのかを明らかにするためにIgE KOマウスと交配したところ皮膚炎が発症した。したがって、このマウスで発症する皮膚炎はIgE非依存的であることが判明した。このマウスの解析をしたところ、2型免疫応答の亢進、掻痒行動、皮膚バリア破綻が見られたことからアトピー性皮膚炎であることが明らかになった。近年、アトピー性皮膚炎の発症にはIL-4とIL-13が中心的な役割を果たすことが知られているため、IL-4とIL-13の共通する受容体であるIL-4Rα KOマウスと交配したところ、顕著に皮膚炎が改善された。したがって、このマウスはアトピー性皮膚炎の自然発症モデルとして有用であり、IgEではなくIL-4/13依存的に発症することを明らかにした。

由于IgE是一种抗体同种型，在食物过敏等I型过敏的发生中起着核心作用，因此阐明IgE的产生机制至关重要。人们认为 IgE 的产生受到调节性 T 细胞的抑制，调节性 T 细胞是免疫耐受的必需细胞，通过滤泡辅助 T 细胞和生发中心 B 细胞控制生发中心反应。事实上，过敏原特异性 IgE 是在生发中心产生的，并且已知这种 IgE 与过敏反应有关。另一方面，申请人透露，当调节性T细胞功能异常时，IgE是在没有生发中心反应的情况下产生的，但尚不清楚该IgE如何参与过敏性疾病的发病。因此，我们的目的是阐明IgE（不是通过生发中心产生的）参与过敏性疾病的发生，这与之前认为的机制不同。已发现申请人的小鼠(Foxp3 Bcl6 cDKO)产生非生发中心介导的IgE，自发地出现严重皮炎。首先，为了澄清IgE在这种皮炎的发生中是否重要，当我们将小鼠与IgE KO小鼠杂交时，出现了皮炎。因此，发现这些小鼠中发生的皮炎不依赖于 IgE。对这只小鼠进行分析后，发现它患有特应性皮炎，因为它表现出增强的 2 型免疫反应、瘙痒行为和皮肤屏障破坏。近年来，人们知道IL-4和IL-13在特应性皮炎的发病中起核心作用，当与小鼠杂交时，皮炎得到显着改善。因此，该小鼠可用作特应性皮炎的自发模型，并且我们证明该疾病以 IL-4/13 依赖性而不是 IgE 依赖性方式发展。