ハマダラカ唾液腺蛋白質ハマダリンの痛み抑制機構の解明

按蚊唾液腺蛋白hamadalin镇痛机制的阐明

基本信息

批准号：
14657064
负责人：
油田正夫
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657064/
关键词：
接触相ブラジキニンインヒビターハマダラカ

项目摘要

研究代表者は新たに、吸血性昆虫であるハマダラカの唾液腺にブラジキニンの生成を強力に抑制する蛋白質があることをみいだし、ハマダリンと命名した(特許申請中)。ブラジキニンは現在知られている最も強力な発痛・炎症性物質であり、炎症による疼痛と最も深く関係するとともに、多くの炎症性疾患の発症の鍵をにぎる物質である。本研究はこの蛋白質のブラジキニン生成抑制機構を明らかにすることで、新世代の抗炎症・鎮痛薬の創成への足掛かりとすることを目的とする。これまでに以下の成果をあげた。1)再構成系を用いた作用機構の解明異物の侵入、組織(細胞)の破壊によって接触相(contact system)が活性化されると、前駆体である高分子キニノゲンからブラジキニンが遊離され、その局所に炎症反応が引き起こされる。したがって、まず接触相を構成する蛋白質である、高分子キニノゲン、カリクレイン、XII因子を用いた再構成系を構築し、これを用いてハマダリンの接触相活性化阻害作用を調べた。その結果、ハマダリンは接触相の活性化反応を強力に阻害することが明らかになった。2)BIACOREによる分子間相互作用の解析ターゲツトと考えられる分子とハマダリンとの相互作用をBIACOREによって、解析した。その結果、ハマダリンは高分子キニノゲン、XII因子に結合することが明らかになった。またハマダリンはこれらの分子の細胞膜結合ドメインに結合し、膜上での接触相の活性化反応を阻害することで生理活性を発揮することが明らかになった。ハマダリンの結合部位を特定できたことは、同様の薬理作用をもつ分子を新たに作製するための重要な情報となった。

主要研究人员新发现，吸血昆虫按蚊的唾液腺中有一种蛋白质，可以强烈抑制缓激肽的产生，并将其命名为hamadalin（正在申请专利）。缓激肽是目前已知最强的促痛和炎症物质，与炎症引起的疼痛关系最为密切，是掌握多种炎症性疾病发病关键的物质。本研究的目的是阐明该蛋白抑制缓激肽产生的机制，从而为开发新一代抗炎镇痛药物提供基础。到目前为止，我们已经取得了以下成果。 1) 利用重构系统阐明作用机制当接触系统因异物侵入或组织（细胞）破坏而激活时，缓激肽从前体聚合物激肽原中释放出来，其局部炎症反应为触发。因此，我们首先使用构成接触相的蛋白质聚合激肽原、激肽释放酶和因子XII构建了重构系统，并用其研究了金缕梅素对接触相活化的抑制作用。结果表明，金缕梅碱强烈抑制接触相的活化反应。 2)使用BIACORE分析分子间相互作用使用BIACORE分析hamadalin和被认为是靶标的分子之间的相互作用。结果表明，hamadaline 与聚合激肽原、因子 XII 结合。还揭示了金缕梅素通过与这些分子的细胞膜结合结构域结合并抑制膜上接触相的活化反应来发挥其生理活性。 Hamadalin结合位点的鉴定为创建具有相似药理作用的新分子提供了重要信息。