ステロイド受容体転写共役因子SRC-1による骨代謝調節機構の解明

阐明类固醇受体转录偶联剂SRC-1对骨代谢的调节机制

• 批准号: 15659348
• 负责人: 加藤 茂明
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659348/
• 关键词: 転写共役因子; エストロゲン受容体; アンドロゲン受容体; グルココルチコイド; エストロゲン; アンドロゲン; 骨代謝; 遺伝子欠損マウス

転写共役因子の骨組織における機能を解明する目的で、SRC-1(Steroid receptor coactivator-1)遺伝子欠損(KO)マウスを作出し、その骨組織の解析を昨年に引き続き行った。昨年、SRC-1KOマウスは、雄・雌ともに、代謝回転が亢進した高回転型の骨量減少を呈し、この原因はアンドロゲン及びエストロゲンによる骨量維持作用が抑制されているためであることを報告した。この骨量減少について、24週齢の大腿骨を用い、pQCTとμCTを用い、更に詳細に検討を行ったところ、海面骨の骨量は約40%低下していたにも関わらず、皮質骨の骨量は野生型(WT)とあまり差がみられなかった。海面骨・皮質骨におけるエストロゲン受容体(ER)の2種類のisoformの発現を免疫染色で確認したところ、海面骨ではERα・ERβ共に同程度に発現していたにも関わらず、皮質骨では主にERαのみが発現していた。骨芽細胞の培養系において、SRC-1はERβの転写活性は上げるが、ERαの転写活性にはあまり影響がみられなかったことから、海面骨・皮質骨でみられた表現型の違いは、SRC-1が主にERβによる骨量維持作用に関与しており、ERβの発現が多い海面骨で主に機能しているためと考えられた。雄においても、骨量の維持はアンドロゲン受容体(AR)のみでなく、ERにも依存していることが明らかになっており、ERのisoformの局在の違いが、雌同様に海面骨・皮質骨における表現型の違いを生じていると考えられた。また、KOで観察された骨量減少は、12週齢の時点では有意差がみられず、高齢化に伴い骨量減少が顕著になっていることが明らかとなった。これは、高齢化に伴い、フィードバック機構によって上昇した性ホルモンがシグナル伝達の障害を代償しきれなくなっているためと考えられた。また、性ホルモンと同じステロイドホルモンの一種であるプレドニゾロンの負荷実験では、骨量減少がWTとKOで同程度に見られたことより、SRC-1のグルココルチコイドシグナルへの関与は小さいことが明らかになった。

为了阐明转录伴侣因子在骨组织中的功能，我们创建了SRC-1（类固醇受体共激活剂1）基因缺陷型（KO）小鼠，并在去年后分析了骨组织。去年，SRC-1KO小鼠在男性和女性的周转率增加时表现出高度扭转的骨质流失，原因是因为抑制了雄激素和雌激素的骨骼质量维持效应。使用PQCT和μCT使用24周龄的股骨，进一步研究了这种骨质流失，尽管海面骨的骨骼质量降低了约40％，但皮质骨与野生型（WT）的骨骼质量没有太大差异。当免疫染色证实了两种类型的同工型的表达时，海面骨和皮质骨中的雌激素受体（ER）的表达，尽管ERα和ERβ在海面骨骼中均以相同水平表达，但仅在皮质骨中表达ERα。在成骨细胞培养系统中，SRC-1增加了ERβ的转录活性，但并未显着影响ERα的转录活性，因此认为海面骨骼和皮质骨的表型的差异被认为是因为SRC-1主要参与ERβ的骨骼质量维持效应，并且主要在ERβ的骨骼骨骼质量效应中起作用。已经表明，骨骼质量的维持不仅取决于雄激素受体（AR），还取决于ER，人们认为ER同工型的定位差异会导致海面和皮质骨骼表型差异，就像女性一样。此外，在12周龄时，KO观察到的骨质流失没有显着差异，并且发现随着衰老的衰老，骨质流失变得更加明显。之所以认为这是因为随着人口年龄的增长，反馈机制提升的性激素不再能够弥补信号受损。此外，在负载泼尼松龙的实验中，一种类固醇激素以及性激素在WT和KO中观察到骨质流失相似，表明SRC-1参与糖皮质激素信号的参与很小。

项目成果

山田高嗣, 河野博隆, 他: "Steroid receptor coactivator-1(SRC-1) contributes to the maintenance of bone volume by sex hormones in both males and females"Journal of Bone and Mineral Research. 18. 19-19 (2003)

Takatsugu Yamada、Hirotaka Kono 等人：“类固醇受体辅激活剂-1 (SRC-1) 有助于通过性激素维持男性和女性的骨体积”《骨与矿物质研究杂志》18. 19-19 ( 2003）

Transrepression by a liganded nuclear receptor via a bHLH activator through co-regulator switching

配体核受体通过 bHLH 激活剂通过共调节器切换进行反式抑制

• 发表时间: 2004
• 期刊: EMBO J. 23
• 作者: Murayama;A.;Takeyama;K.;Kato;S.;et al.
• 通讯作者: et al.

Juvenile hormones antagonize ecdysone actions through co-repressor recruitment to EcR/USP heterodimers

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2004.05.156
• 发表时间: 2004-07-16
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Maki, A;Sawatsubashi, S;Kato, S
• 通讯作者: Kato, S

Wnt/β-catenin and estrogen signaling converge in vivo

• DOI: 10.1074/jbc.c400331200
• 发表时间: 2004-09-24
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Kouzmenko, AP;Takeyama, K;Kato, S
• 通讯作者: Kato, S

In vivo potentiation of human oestrogen receptor α by Cdk7-mediated phosphorylation

Cdk7 介导的磷酸化对人雌激素受体 α 的体内增强作用

• 发表时间: 2004
• 期刊: Genes to Cells 9
• 作者: Ito;S.;Takeyama;K.;Kato;S.;et al.
• 通讯作者: et al.