新たなビタミンDレセプター種を介する脂溶性生理活性物質の検索

通过新的维生素D受体种类寻找脂溶性生理活性物质

• 批准号: 08660119
• 负责人: 加藤 茂明
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08660119/
• 关键词: ビタミンD; ビタミンDレセプター; 転写制御; スプライシング; ビタミンA; 転写因子

ビタミンDはカルシウム代謝に中心的な役割を果たし、更に細胞分化・増殖、また癌化などにも深く関与することが知られている。同じビタミンであるビタミンAをリガンドとするレセプターには、RAR(α、β、γ)、RXR(α、β、γ)などがあり、リガンドに対し複数のレセプターが存在する。しかしながら、ビタミンDではそのレセプターはVDR1種のみが報告されており、数多く生体内に存在するビタミンD類緑体群を考えると、VDR1種のみでは十分その生理作用を説明することができない。本研究では、VDRと類似したオ-ファンレセプターを探す過程で見出したVDRアイソフォームVDR1の機能解析と、他のビタミンD類緑体との関連を探った。その結果、VDR1は本来のビタミンDレセプター(VDR0)mRNAのスプライシングによって生じるアイソフォームであり、いわゆるイントロンがスプライトアウトされないものであった。このイントロン中には終止コドンが存在するため、VDR1タンパクはC末端に存在するリガンド結合領域を大半失っており、活性型ビタミンD[1α、25-(OH)_2D_3]では結合せず、逆にVDR0の転写促進能を阻害するいわゆるドミナンドネガティブ型のVDRであることがわかった。そこで更にビタミンD関連化合物、また未然の類似体による転写促進能を調べたところ、いずれもVDR1による転写促進能を活性化することはできなかった。一方、VDR1の標的エンハンサー配列を各種ビタミンD応答配列を用い、VDR0に比較したところ、いずれも差異が認められず、同じ配列を認識すると考えられた。

维生素D在钙代谢中起着核心作用，并且已知与细胞分化和增殖以及癌症深深相关。使用与配体相同的维生素A A的受体包括RAR（α，β，γ），RXR（α，β，γ）和多种受体的受体。然而，仅报告了一种VDR作为维生素D的受体，并且考虑到存在生物体中存在的大量维生素D层，仅VDR1无法完全解释其生理作用。在这项研究中，我们研究了VDR同工型VDR1的功能分析，该功能分析是在搜索类似于VDR的Onphane受体的过程中发现的，以及与其他维生素D塑料的关联。结果，VDR1是通过原始维生素D受体（VDR0）mRNA的剪接产生的同工型，所谓的内含子不是精灵。由于该内含子中存在终止密码子，因此VDR1蛋白失去了C-末端存在的大部分配体结合区域，并且不与活性维生素D [1α，25-（OH）_2D_3]结合，并且是所谓的Dominand-Nod-dimoland-Nod-Nod-Nod-domin-doimand-dygation-dygative vdr，可降低VDR0的能力来促进DDR0的能力。此外，当我们研究了维生素D相关化合物和预先存在类似物促进转录的能力时，它们都无法激活VDR1促进转录的能力。另一方面，当使用各种维生素D响应序列将VDR1的目标增强子序列与VDR0进行比较时，在任何一种情况下均未观察到差异，并且人们认为识别出相同的序列。

项目成果

Takeyama,K.,Kato,S.,et al.: "Retinoic acid differentially up-regulates the gene expression of retinoic acid alpha and gamma isoforms in embryos and adult rats." Biochem.Biophys.Res.Commun.222. 395-400 (1996)

Takeyama,K.、Kato,S.等人：“视黄酸差异性上调胚胎和成年大鼠中视黄酸α和γ亚型的基因表达。”

Ebihara,K.,Kato,S.,et al.: "Intron retention generates a novel isoform of the murine vitamin D receptor that acts in a dominant negative way on the vitamin D signaling pathway." Mol.Cell.Biol.16. 3393-3400 (1996)

Ebihara,K.、Kato,S.等人：“内含子保留产生了一种新型鼠维生素 D 受体亚型，它以显性负向方式作用于维生素 D 信号通路。”