犬固形腫瘍に有効なCAR-T細胞のシグナル分子の解明

阐明对犬实体瘤有效的 CAR-T 细胞信号分子

• 批准号: 20KK0153
• 负责人: 中川 貴之
• 金额: $ 11.98万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-10-27 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20KK0153/
• 关键词: 犬; 固形腫瘍; CAR-T細胞療法; 免疫療法; 腫瘍免疫療法; CAR-T細胞; 免疫; T細胞; 腫瘍; 腫瘍免疫; 遺伝子改変T細胞療法; 細胞療法

本研究の目的は、申請者が同定してきた標的抗原HER2およびPDPNに対するCAR-T細胞の最適なシグナル分子を検証し、同定することである。本研究の実施にあたっては、犬血液腫瘍に対するCAR-T細胞の研究を行なっており、大型の設備・施設を保有している米国Mason准教授との共同研究を行う。本研究計画は国内および米国における新型コロナ感染症の蔓延とそれに伴う制限のために計画変更を余儀なくされたが、国内の研究者と米国に派遣した研究者の円滑なコミュニケーションのもと研究計画の軌道修正を行い研究推進に成功している。今年度は、米国の共同研究者のもとへ分担研究者1名を1年間派遣し、研究を推進した。また国内の大学においても並行して実験を進め、順調にデータが得られている。米国ペンシルバニア大学共同研究先においては、共刺激分子として、①CD3zのみ、②CD3z&CD28、③CD3z&4-1-BB、④CD3z&ICOSという4パターンのCAR-T細胞を作製し、解析を進めている。昨年度、明らかになったサイトカイン産生能や増殖能の違いに加え、疲弊分子マーカーの発現や連続抗原刺激による抗腫瘍機能の差異など、臨床例における治療効果への影響が大きいと想定されるT細胞機能が各シグナル分子を持つCAR-T細胞ごとに異なることを見出した。今後より詳細な解析を進めていく。国内においては、CAR-T細胞に搭載する抗HER2抗体の各種犬の腫瘍および猫の腫瘍に対する結合性を検証し、複数の腫瘍種にわたって抗HER2抗体が結合することを確認できた。これにより、抗HER2-CAR-T細胞が犬猫の様々な腫瘍種を標的にできること、またその標的腫瘍種を同定することに成功した。今後、それら標的腫瘍種を対象にCAR-T細胞療法の有効性を検証していく。

本研究的目的是验证和鉴定针对申请人已确定的靶抗原HER2和PDPN的CAR-T细胞的最佳信号分子。在开展这项研究时，我们将与美国梅森副教授进行联合研究，梅森副教授正在进行犬血液肿瘤CAR-T细胞研究，拥有大型设备设施。由于新型冠状病毒感染在日本和美国的传播以及相关限制，该研究计划被迫改变，但由于国内研究人员与派遣到美国的研究人员之间的沟通顺利，研究计划得到了修改。修正了方向并成功地促进了研究。今年，一名联合研究员被派往美国与一名联合研究员合作一年，以促进研究。此外，日本各大学正在开展平行实验，数据正在顺利获取。在美国宾夕法尼亚大学的一个联合研究中心，我们正在对作为共刺激分子产生的 CAR-T 细胞的四种模式进行分析：(1) 仅 CD3z，(2) CD3z&CD28，(3 ）CD3z&4-1-BB，和（4）CD3z&ICOS。除了去年揭示的细胞因子产生能力和增殖能力的差异外，预计对临床病例治疗效果产生较大影响的T细胞还包括耗竭分子标志物的表达以及由于连续抗原而导致的抗肿瘤​​功能差异。我们发现每种信号分子的CAR-T细胞的功能是不同的。未来我们将继续进行更详细的分析。在日本，我们验证了CAR-T细胞上装载的抗HER2抗体与各种狗和猫肿瘤的结合，并能够证实抗HER2抗体与多种肿瘤类型结合。这证明抗HER2-CAR-T细胞可以靶向狗和猫的多种肿瘤类型，并成功识别了目标肿瘤类型。未来，我们将验证CAR-T细胞治疗对这些靶肿瘤类型的有效性。

项目成果

Podoplanin promotes the tumor growth of canine malignant melanoma via Rho-associated kinase signals

Podoplanin 通过 Rho 相关激酶信号促进犬恶性黑色素瘤的肿瘤生长

• 发表时间: 2021
• 作者: Masahiro Shinada;Daiki Kato;Namiko Ikeda;Toshio Li;Yuka Kodera;Masaya Tsuboi;James Chambers;Kazuyuki Uchida;Yukinari Kato;Ryohei Nishimura;Takayuki Nakagawa.
• 通讯作者: Takayuki Nakagawa.

犬悪性黒色腫に対する低分子阻害剤を用いた分子標的治療の検証

使用小分子抑制剂治疗犬恶性黑色素瘤的分子靶向治疗的验证

• 发表时间: 2022
• 作者: 李捷生;加藤大貴;小寺優佳;品田真央;池田凡子;太田崚介;青木督;高橋洋介;橋本裕子;西村亮平;中川貴之.
• 通讯作者: 中川貴之.

ヒトへの臨床応用に役立てるためのイヌの腫瘍患者を対象とした CAR-T 細胞の開発と評価

犬肿瘤患者CAR-T细胞的开发和评估，用于人类临床应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 吉本 翔;カスパーブライアン;ロトロ アントニア;中川 貴 之;高木 哲;メイソン ニコラ
• 通讯作者: メイソン ニコラ

犬悪性黒色腫に対する抗ポドプラニン抗体を用いた分子標的治療の開発

抗平足蛋白抗体分子靶向治疗犬恶性黑色素瘤的进展

• 发表时间: 2022
• 作者: 嘉本諭;加藤大貴;品田真央;坪井誠也;池田凡子;青木督;小寺優佳;李捷生;太田崚介;高橋洋介;橋本裕子;チェンバーズジェームズ;内田和幸;金子美華;西村亮平;加藤幸成;中川貴之
• 通讯作者: 中川貴之

新規腫瘍抗原GPC1特異的CAR-T細胞の開発及び抗PD-1抗体併用による複合免疫療法の検証

开发新型肿瘤抗原GPC1特异性CAR-T细胞并验证使用抗PD-1抗体组合的联合免疫治疗

• 发表时间: 2021
• 作者: 嘉本諭;加藤大貴;品田真央;坪井誠也;池田凡子;青木督;小寺優佳;李捷生;太田崚介;高橋洋介;橋本裕子;チェンバーズジェームズ;内田和幸;金子美華;西村亮平;加藤幸成;中川貴之;二瓶 浩一 ，梅田 剛佑 ，飯島 正富 ，土井 宏育 ，五十嵐 雅之 ，西川 義文;加藤 大貴
• 通讯作者: 加藤 大貴