インターロイキン6によって制御されるT細胞と樹状細胞の機能解析

白细胞介素6调节的T细胞和树突状细胞的功能分析

• 批准号: 05J09955
• 负责人: 中川 貴之
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J09955/
• 关键词: 自己免疫疾患; 制御性T細胞; インターロイキン6; IL-6; T cell; ホメオスタティック増殖; 免疫寛容

本研究においてはIL-6シグナル異常により関節炎を発症するF759マウスの自己免疫疾患とT細胞の関係について研究を進めてきた。前年度は自己免疫疾患発症に重要な役割を持つとされる制御性T細胞について検討を行った。その結果、一般的に知られているCD4陽性CD25陽性の制御性T細胞の細胞数、活性に関しては野性型マウスのものと、F759マウス由来の制御性T細胞において差が認められなかった。しかし、CD8、CD25陽性、かつ、制御性T細胞のマスター遺伝子である転写因子Foxp3陽性の細胞群がF759マウス生体内において増加している事が明らかになった。このような細胞集団に関する報告は少なく、IL6シグナルにより正に制御されている細胞集団である可能性が生体内で示された。本年度はこの研究を発展させ、この細胞群の分化がIL-6シグナルにより正に制御されていることを試験管内において明らかにした。さらに、このIL-6により誘導したCD8+Foxp3+T細胞、もしくはF759マウスにおいて自然に分化してくるCD8+Foxp3+T細胞が自己免疫疾患に与える影響を検討した。まず、IL-6により誘導したCD8+Foxp3+T細胞が自己免疫疾患を抑制できるかを検討するため、RAG2KOマウスにナイーブCD4+T細胞を移入して誘導する自己免疫性腸炎のモデルに関して検討を行った。その結果、IL-6により誘導したCD8+Foxp3+T細胞はこれまでによく知られたCD25+CD4+制御性T細胞と同様に自己免疫性腸炎の発症を抑制した。さらにF759マウスにおける自己免疫性関節炎の発症にCD8+Foxp3+T細胞が関与しているかを検討するために、CD8+Foxp3+T細胞のみを特異的に欠損した骨髄移植F759マウスを作製し、その関節炎の発症を観察したところ、CD8+Foxp3+T細胞を特異的に欠損したF759マウスにおいては関節炎の発症が早期化、増悪した。以上の結果より、CD8+Foxp3+T細胞はIL-6によりその分化が正に制御されており、自己免疫疾患の発症抑制に関与していることが明らかになった。

在这项研究中，我们研究了 F759 小鼠自身免疫性疾病与 T 细胞之间的关系，F759 小鼠因 IL-6 信号传导异常而发生关节炎。去年，我们研究了调节性 T 细胞，人们认为调节性 T 细胞在自身免疫性疾病的发展中发挥着重要作用。结果，在野生型小鼠和来自F759小鼠的调节性T细胞之间，通常已知的CD4阳性CD25阳性调节性T细胞的数量和活性没有观察到差异。然而，很明显，F759 小鼠体内 CD8、CD25 和转录因子 Foxp3（调节性 T 细胞的主基因）呈阳性的细胞数量增加。关于这样的细胞群的报道很少，有研究表明它可能是体内受到IL6信号正向调节的细胞群。今年，我们扩展了这项研究，并在体外揭示了该细胞群的分化受到 IL-6 信号的正向调节。此外，我们研究了 IL-6 诱导的 CD8+Foxp3+ T 细胞或 F759 小鼠中自然分化的 CD8+Foxp3+ T 细胞对自身免疫性疾病的影响。首先，为了检验IL-6诱导的CD8+Foxp3+T细胞是否可以抑制自身免疫性疾病，我们研究了将初始CD4+T细胞转染至RAG2KO小鼠体内诱导的自身免疫性肠炎模型。结果，IL-6诱导的CD8+Foxp3+T细胞抑制了自身免疫性小肠结肠炎的发作，类似于众所周知的CD25+CD4+调节性T细胞。此外，为了研究CD8+Foxp3+T细胞是否参与F759小鼠自身免疫性关节炎的发病，我们制备了专门缺乏CD8+Foxp3+T细胞的骨髓移植F759小鼠，在观察关节炎的发病时，在特别缺乏 CD8+Foxp3+ T 细胞的 F759 小鼠中，关节炎的发作加速并恶化。上述结果表明，CD8+Foxp3+T细胞的分化受到IL-6的正向调节，并且它们参与抑制自身免疫性疾病的发生。