Translational Research for development of prophylactic or therapeutic drug for peripheral neuropathy

周围神经病预防或治疗药物开发的转化研究

• 批准号: 20H03390
• 负责人: 中川 貴之
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Wakayama Medical University (2023)Kyoto University (2020-2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03390/
• 关键词: 末梢神経障害; トランスレーショナルリサーチ; 感覚障害; シュワン細胞; 予防／治療薬開発; 予防/治療薬開発; 末梢神経障害; トランスレーショナルリサーチ; 感覚障害; シュワン細胞; 予防／治療薬開発; 予防/治療薬開発

１）末梢血流障害改善/シュワン細胞再分化作用に基づくPDE阻害薬の有効性の検証PDE阻害薬について、痛みだけでなく感覚障害や感覚神経末端での病理所見に対する検討を行った。その結果、オキサリプラチン反復投与（週1回8週間）によりHargreavesテスト（熱刺激）やadhesive removalテスト（触刺激）で認められる感覚障害に対して、プレガバリンやデュロキセチンの単回投与は効果を示さなかったが、PDE5阻害薬タダラフィルの予防的投与はこれらを抑制した。また、PGP9.5で染色される感覚神経の表皮内神経線維の減少の程度と冷過敏応答及び触覚障害が相関していた。一方、PDE阻害薬を含む血管拡張薬のCIPN発症率への効果をカルテ調査したが、例数も少なくその効果は見出せなかった。また、シュワン細胞再分化作用を示したシロスタゾールは、パクリタキセルによる坐骨神経シュワン細胞でのp75やガレクチン-3の誘導を抑制し、シュワン細胞の脱分化を抑制することが示された。また、パクリタキセル投与によりガレクチン-3の血中濃度が上昇し、マクロファージを坐骨神経へ誘引していることを明らかにした。２）シュワン細胞分化誘導薬による末梢神経障害予防/治療薬の開発スクリーニングにより見出したシュワン細胞分化誘導薬Xは、パクリタキセルによるCIPN動物モデルでの痛み（von Freyテスト）と坐骨神経シュワン細胞でのp75やガレクチン-3の誘導を抑制した。また、その分子作用機序について検討した。３）FAERS解析から推奨された低分子ヘパリンは動物モデルでの有効性に乏しかったため、別にFAERS解析から推奨されたりボルテゾミブによるCIPNに対するmTOR阻害薬について検討を加えた。その結果、mTOR阻害薬ラパマイシンやエベロリムスの皮下投与やit投与が用量依存的に痛みを一過性に抑制することを明らかにした。

1）基于Schwann的细胞重新分化的PDE抑制剂的有效性的改善/验证PDE抑制剂的有效性，我们不仅研究了疼痛，还研究了感觉障碍和感觉神经终端的病理学发现。结果，单一的给药前gabalin或duloxetine对在Hargreaves测试（热刺激）和粘合剂去除试验（触觉刺激）中观察到的感觉障碍没有影响，而反复给药（每周8周一次），但对PDE5抑制剂的预防性给药。此外，用PGP9.5染色的感觉神经内肾上腺内神经纤维的降低程度与冷灵敏度响应和触觉障碍相关。另一方面，我们研究了包括PDE抑制剂在内的血管扩张剂对CIPN发病率的影响，但很少有病例，但没有发现它们是有效的。此外，表现出schwann细胞再分化作用的西洛唑唑已被证明可以通过紫杉醇抑制坐骨神经schwann细胞中P75和Galectin-3的诱导，并抑制schwann细胞的去分化。还揭示了紫杉醇的给药增加了半乳糖素3的血液浓度，从而吸引了巨噬细胞到坐骨神经。 2）Schwann细胞分化诱导剂X，通过筛选预防/治疗药物以防止使用Schwann细胞分化诱导剂预防外周神经病，抑制了Paclitaxel的CIPN动物模型中p75和Galectin-3的诱导。还检查了作用的分子机制。 3）由于动物模型中FAERS分析推荐的小分子肝素较差，因此我们研究了FAERS分析和硼替佐米诱导的CIPN推荐的MTOR抑制剂。结果，据揭示了MTOR抑制剂雷帕霉素和依维洛氏菌的皮下给药，以及IT给药以剂量依赖性方式瞬时抑制疼痛。