麻薬性鎮痛薬による依存形成・禁断症状発現の分子メカニズムに関する研究

麻醉性镇痛药依赖性及戒断症状分子机制研究

基本信息

  • 批准号:
    11771434
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 0.32万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
  • 财政年份:
    1999
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1999 至 2000
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

昨年度の研究から、麻薬依存形成・禁断症状発現の単一細胞レベルでのモデルと考えられている、アゴニスト持続的処置によるアデニル酸シクラーゼ系の過感受性(「cAMP overshoot」現象)は、G蛋白質α_iサブユニットによる持続的なACの抑制が必須であることが明らかとなった。このG蛋白質αサブユニットのGTPase活性を増強させることによりG蛋白質の機能を調節しているregulator of G protein signaling(RGS)に着目し、アゴニスト持続的処置時のRGS mRNA発現量の変化、及びRGSがオピオイド受容体情報伝達系に及ぼす影響を検討した。クローン化μあるいはκオピオイド受容体を安定的に発現させたPC12細胞に、それぞれのアゴニストを持続的に処置したところ、PC12細胞にdominantに発現しているRGSであるRGS4のmRNA発現量は濃度依存的に増加し、それは処置後2時間をピークとしたものであった。また、このRGS4mRNAの増加は、それぞれのアンタゴニストの同時処置、あるいは百日咳毒素の前処置により阻害された。一方、μオピオイド受容体とRGS4を共発現させたHEK293細胞において、モルヒネによるforskolin誘発cAMP蓄積抑制効果は、μオピオイド受容体のみを発現するHEK293細胞の場合と比較して、有意に減弱された。以上の結果は、オピオイド受容体の持続的な活性化、及びそれに引き続くG蛋白質G_<i/o>ファミリーの持続的な活性化により、RGS4mRNAの発現量が増加し、また、そのRGS4はオピオイド受容体を介する情報伝達系を負に調節することを示し、RGSファミリーが、オピオイド持続的処置による耐性の形成、あるいは依存性の形成に関与する可能性を示唆している。
去年的研究揭示,连续使用激动剂治疗导致的腺苷酸环化酶系统超敏反应(“cAMP超调”现象),被认为是单细胞水平上药物依赖和戒断症状形成的模型,由 G 蛋白 α_i 引起的 很明显,亚基对 AC 的持续抑制至关重要。我们重点研究了 G 蛋白信号传导调节剂 (RGS),它通过增强 G 蛋白 α 亚基的 GTP 酶活性来调节 G 蛋白的功能,并研究了连续激动剂治疗后 RGS mRNA 表达水平和 RGS 的变化。邻苯二甲酸盐对阿片受体信号转导系统的影响。当稳定表达克隆μ或κ阿片受体的PC12细胞持续用每种激动剂处理时,PC12细胞中主要表达的RGS4的mRNA表达水平呈浓度依赖性显着增加,在处理后2小时达到峰值。此外,RGS4 mRNA 的这种增加被每种拮抗剂同时治疗或百日咳毒素预处理所抑制。另一方面,在共表达μ阿片受体和RGS4的HEK293细胞中,与仅表达μ阿片受体的HEK293细胞相比,吗啡对毛喉素诱导的cAMP积累的抑制作用显着减弱。上述结果表明,由于阿片受体的持续激活和随后的G蛋白G_i/o家族的持续激活,RGS4 mRNA的表达水平增加,并且表明RGS4是阿片受体。 RGS家族成员通过体内负向调节信号转导系统,提示RGS家族可能参与了持续阿片类药物治疗导致的耐受或依赖的形成。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Nakagawa,T.,et al.: "Sensitization of the adenylyl cyclase system in cloned κ-opioid receptor-transfected cells following sustained agonist treatment : a chimeric study using G protein α_<i2>/α_q subunits"Jpn.J.Pharmacol.. 81. 353-361 (1999)
Nakakawa, T., et al.:“持续激动剂治疗后克隆的 κ-阿片受体转染细胞中腺苷酸环化酶系统的敏化:使用 G 蛋白 α_<i2>/α_q 亚基的嵌合研究”Jpn.J.Pharmacol。 81. 353-361 (1999)
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Ozawa,T.,et al.: "Supersensitization of the adenylyl cyclase system in Chinese hamster ovary cells co-expressing cloned opioid receptors and Gz,a PTX-insensitive G proteins"Neurosci.Lett.. 267. 117-120 (1999)
Ozawa,T.,et al.:“共表达克隆阿片受体和 Gz,a PTX 不敏感 G 蛋白的中国仓鼠卵巢细胞中腺苷酸环化酶系统的超敏化”Neurosci.Lett.. 267. 117-120 (1999)
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  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Nakagawa,T.,et al.: "Possible involvement of the locus coeruleus in inhibition by prostanoid EP_3 receptor-selective agonists of morphine withdrawal syndrome in rats"Eur.J.Pharmacol.. (in press).
Nakakawa,T.,et al.:“蓝斑可能参与前列腺素 EP_3 受体选择性激动剂对大鼠吗啡戒断综合征的抑制”Eur.J.Pharmacol..(出版中)。
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  • 发表时间:
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  • 通讯作者:
    Kazufumi Takahashi
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    吉竹 涼平;衛藤 翔太郎;佐伯 亘平;田中 由依子;加藤 大貴;吉本 翔;西村 亮平;中川 貴之;高橋一史;Kazufumi Takahashi;Kazufumi Takahashi;高橋一史;Kazufumi Takahashi;Kazufumi Takahashi
  • 通讯作者:
    Kazufumi Takahashi
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
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