薬物精神依存に関わる脳内グリア細胞機能に関する研究

药物心理依赖相关脑胶质细胞功能研究

• 批准号: 16790051
• 负责人: 中川 貴之
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790051/
• 关键词: 依存性薬物; グリア細胞; グルタミン酸トランスポーター; モルヒネ; メタンフェタミン; コカイン; GLT-1; 薬物精神依存

薬物精神依存におけるグリア細胞の役割を詳細に解析するため、薬物精神依存に重要な役割を果たす中脳腹側被蓋野(VTA)、側坐核(NAc)、および内側前頭前皮質(mPFC)をそれぞれ含む3枚の切片をラット胎仔より作製し、隣接させて共培養することにより中脳皮質辺縁脳切片共培養系を作製した。本脳切片共培養系中にVTAからNAcおよびmPFCに投射するTH陽性のドパミン神経が多数存在することを確認した。メタンフェタミン(METH)、モルヒネ、コカイン、MDMAを処置すると、細胞外へのドパミン遊離が濃度依存的に促進された。また、メタンフェタミン(1-1000μM)を48時間処置することにより、NAcおよびmPFCにおいて、アストロサイトの活性化を示す形態変化が観察されたが、VTAにおいてはそのような変化はほとんど認められなかった。また、NAcにおけるグリア型グルタミン酸トランスポーターGLT-1の発現変化をwestern blotおよび免疫染色により検討したところ、METHの処置により濃度依存的かつ有意なGLT-1発現量の減少が認められた。また、昨年度作製した放射性標識グルタミン酸トランスポーター(EAAT)阻害薬[^<125>I]I-BzA-TBOAおよび[^3H]EtB-TBOAを用いて、EAAT各サブタイプ(EAAT1-5)に対する結合親和性を求め、さらに、各サブタイプに対する既存のEAATリガンドのKi値を算出した。次に、ラット各脳部位に対する結合親和性(Kd値)および発現量(Bmax)を求めたところ、いずれの部位においても高親和性かつ高密度の結合が認められた。脳および脊髄の切片を用い、各領域における結合を測定し、さらにEAAT2選択的阻害剤を用いることにより、その分布および割合を算出した。

为了详细分析神经胶质细胞在精神药物依赖中的作用，我们研究了在精神药物依赖中发挥重要作用的腹侧被盖区（VTA）、伏隔核（NAc）和内侧前额叶皮层（mPFC）从大鼠胎儿中制备含有每种成分的三片切片并相邻共培养以创建中脑边缘脑切片共培养系统。我们证实，在这个脑切片共培养系统中，有许多 TH 阳性多巴胺神经元从 VTA 投射到 NAc 和 mPFC。用甲基苯丙胺 (METH)、吗啡、可卡因和 MDMA 治疗可促进细胞以浓度依赖性方式释放多巴胺。此外，通过甲基苯丙胺（1-1000μM）处理48小时，在NAc和mPFC中观察到表明星形胶质细胞活化的形态变化，但在VTA中几乎没有观察到这种变化。此外，通过蛋白质印迹和免疫染色检查了 NAc 中神经胶质谷氨酸转运蛋白 GLT-1 表达的变化，并且在用 METH 处理后观察到 GLT-1 表达呈浓度依赖性且显着降低。此外，使用去年生产的放射性标记谷氨酸转运蛋白(EAAT)抑制剂[^125I]I-BzA-TBOA和[^3H]EtB-TBOA，我们证明了与每种EAAT亚型(EAAT1-5)的结合。我们确定了亲和力并进一步计算了现有EAAT配体对于每个亚型的Ki值。接下来，测定每个大鼠脑区域的结合亲和力（Kd值）和表达水平（Bmax），并且在所有区域中观察到高亲和力和高密度结合。使用大脑和脊髓切片，我们测量了每个区域的连接性，并使用 EAAT2 选择性抑制剂进一步计算其分布和比例。

项目成果

覚せい剤精神病と麻薬依存モルヒネ依存と情報伝達

兴奋性精神病和麻醉品依赖吗啡依赖和信息传递

• 发表时间: 2004
• 作者: 中川貴之;佐藤公道
• 通讯作者: 佐藤公道

MDMAによるセロトニン放出および神経毒性発現の分子機序

MDMA诱导血清素释放和神经毒性的分子机制

• 期刊: 医学のあゆみ (印刷中)
• 作者: 中川貴之;金子周司
• 通讯作者: 金子周司

Facilitation of morphine withdrawal symptoms and morphine-induced conditioned place preference by a glutamate transporter inhibitor DL-threo-β-benzyloxyaspartate in rats

谷氨酸转运蛋白抑制剂DL-苏型-β-苄氧基天冬氨酸促进吗啡戒断症状和吗啡诱导的条件性位置偏爱

• 发表时间: 2004
• 期刊: European Journal Pharmacology 485
• 作者: Sekiya;Y.;Nakagawa;T.;Ozawa;T.;Minami;M.;Satoh;M.
• 通讯作者: M.

Facilitative effect of a glutamate transporter inhibitor (2S,3S)-3-{3-[4-(trifluoromethyl)benzoylamino]benzyloxy}aspartate on the expression of methamphetamine-induced behavioral sensitization in rats.

• DOI: 10.1254/jphs.sc0050144
• 发表时间: 2005
• 期刊: Journal of pharmacological sciences
• 影响因子: 3.5
• 作者: M. Fujio;T. Nakagawa;Yuichi Suzuki;M. Satoh;S. Kaneko

薬物依存とグルタミン酸神経系の可塑性

药物依赖性和谷氨酸能神经系统的可塑性

• 发表时间: 2004
• 期刊: Clinical Neuroscience 22
• 作者: 中川貴之;佐藤公道
• 通讯作者: 佐藤公道