Development of CAR-T cell therapy combined with molecular-targeted drugs to avoid immune exhaustion

开发CAR-T细胞疗法联合分子靶向药物避免免疫衰竭

• 批准号: 22K16328
• 负责人: 富田 晃正
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16328/
• 关键词: CAR-T細胞; 分子標的薬; 併用療法; 腫瘍微小環境; 小児がん; 神経芽腫; 固形腫瘍; 免疫疲弊

遺伝子改変キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T細胞）療法は、血液疾患に対して高い有効性が示されたが、固形腫瘍に対するCAR-T細胞療法は未だ実用には至っていない。固形腫瘍に対するCAR-T細胞の効果が不十分である理由として、CAR-T細胞の過剰活性化や腫瘍微小環境から受ける免疫抑制機構によるCAR-T細胞の免疫疲弊による機能不全が原因と考えられており、これらを克服する工夫が必要である。本研究では、我々が見出した、分子標的薬によるRaf/MEK経路の調節とCAR-T細胞療法の相乗的な抗腫瘍効果を発展させ臨床応用するために、CAR-T細胞療法における分子標的薬併用時の投与方法の最適化や他の分子標的薬との併用効果について検討し、より持続的な抗腫瘍効果の高い、複合的CAR-T細胞療法の開発を行うことを目的としている。現在、小児難治性がんの１つである神経芽腫の細胞株を用いて研究を進めている。神経芽腫の腫瘍特異的変異からRaf/MEK経路やその上流の経路に着目し、候補となる分子標的薬をいくつか同定した。また、ある候補薬は、MEK阻害薬であるトラメチニブとは異なり、in vitro ではCAR-T細胞の活性化を抑制することなく相乗的に抗腫瘍効果が見られることを見出した。また、神経芽腫細胞株の腫瘍特異的変異の違いによって免疫疲弊マーカーとされるPD-L１の発現に差がみられたことから、神経芽腫細胞株における免疫抑制性因子の発現機構についての解析を行っている。

转基因嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法已被证明对血液疾病高度有效，但针对实体瘤的CAR-T细胞疗法尚未达到实际应用。 CAR-T细胞对实体瘤效果不足的原因被认为是由于CAR-T细胞过度激活，以及由于来自肿瘤微环境的免疫抑制机制而导致CAR-T细胞免疫衰竭而导致功能障碍。有必要想出办法来克服这些问题。在本研究中，为了开发和临床应用我们使用分子靶向药物发现的Raf/MEK通路调节和CAR-T细胞疗法的协同抗肿瘤作用，我们将在CAR-T细胞疗法中使用分子靶向药物。目的是优化联合用药的给药方式，考察与其他分子靶向药物联合用药的效果，开发抗肿瘤效果更持久的联合CAR-T细胞疗法。我们目前正在使用来自神经母细胞瘤（一种难治性儿童癌症）的细胞系进行研究。我们基于神经母细胞瘤的肿瘤特异性突变，重点研究了Raf/MEK通路及其上游通路，并鉴定了几种候选分子靶点药物。我们还发现，与 MEK 抑制剂曲美替尼 (Trametinib) 不同，一种候选药物在体外表现出协同抗肿瘤作用，且不抑制 CAR-T 细胞激活。此外，根据神经母细胞瘤细胞系的肿瘤特异性突变，观察到了免疫衰竭标志物 PD-L1 表达的差异。分析正在进行中。