ｐ６２によるオートファジーとストレス応答制御の統合的理解

p62 对自噬和应激反应调节的综合理解

• 批准号: 18F18099
• 负责人: 小松 雅明
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Juntendo University (2019)Niigata University (2018)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18F18099/
• 关键词: オートファジー; p62; NBR1; Keap1; Nrf2; p62/SQSTM1; 液－液相分離; 筋萎縮性側索硬化症; 前頭側頭型認知症; 骨ページェット病

NBR1は、p62と同様のドメイン構造を有する選択的オートファジーアダプタータンパク質であり、ユビキチン化タンパク質、ペルオキシソーム、侵入細菌のオートファジー分解に関与することが報告されている。NBR1はN末端のPhox1 and Bem1p（PB1）ドメインを介してp62と結合し、オートファジーにより分解される選択的分解基質でもある。今回、我々は細胞内のp62液滴形成およびNrf2活性化におけるNBR1の役割を調べた。マウス初代培養肝細胞にNBR1を発現させるとオートファジーによるp62液滴の分解が特異的に阻害され、p62の蓄積・濃縮が起こるとともにNrf2の活性化に必要なS349のリン酸化が促進されることを見出した。マウス初代培養肝細胞において内因性NBR1はストレスに応じて発現量が上昇し、p62を介したNrf2の活性化が増進した。一方、NBR1を欠失したマウス初代培養肝細胞では、ストレスに応じたp62の蓄積・濃縮のみならず、Nrf2活性化も抑制されていた。これらのことは、NBR1はp62の液－液相分離を促進しp62液滴にKeap1を隔離することで、Nrf2を活性化させるストレス調節因子であることを意味する（EMBO Rep. 2020）。上述の研究成果に加えて、p62/SQSTM1あるいは選択的オートファジーの複数の総説を細胞生物学分野において影響力のある学術誌に上梓した（JMB 2019, JCB 2020）。

NBR1是一种选择性自噬衔接蛋白，其结构域与p62相似，据报道参与泛素化蛋白、过氧化物酶体和入侵细菌的自噬降解。 NBR1 通过其 N 端 Phox1 和 Bem1p (PB1) 结构域与 p62 结合，也是一种选择性降解底物，可通过自噬降解。在这里，我们研究了 NBR1 在细胞内 p62 液滴形成和 Nrf2 激活中的作用。我发现，当NBR1在原代培养的小鼠肝细胞中表达时，自噬引起的p62液滴的降解被特异性抑制，p62积累并浓缩，并且促进Nrf2激活所必需的S349磷酸化。在原代培养的小鼠肝细胞中，内源性 NBR1 的表达水平因应激而增加，并且 p62 介导的 Nrf2 激活增强。另一方面，在缺乏NBR1的原代培养的小鼠肝细胞中，不仅p62响应应激的积累和浓度，而且Nrf2的激活也受到抑制。这些结果表明，NBR1 是一种应激调节因子，可通过促进 p62 的液-液相分离并将 Keap1 隔离在 p62 液滴中来激活 Nrf2 (EMBO Rep. 2020)。除上述研究成果外，我们还在细胞生物学领域有影响力的学术期刊上发表了多篇关于p62/SQSTM1或选择性自噬的综述文章（JMB 2019、JCB 2020）。

项目成果

NBR1‐mediated p62‐liquid droplets enhance the Keap1‐Nrf2 system

NBR1 介导的 p62 液滴增强 Keap1-Nrf2 系统

• DOI: 10.15252/embr.201948902
• 发表时间: 2020
• 影响因子: 7.7
• 作者: Sanchez;Komatsu Masaaki
• 通讯作者: Komatsu Masaaki

日本学術振興会 日中韓フォーサイト事業 オートファジー、代謝と神経変性疾患

日本学术振兴会、日中韩前瞻计划、自噬、代谢与神经退行性疾病

Measuring Nonselective and Selective Autophagy in the Liver.

测量肝脏中的非选择性和选择性自噬。

• DOI: 10.1007/978-1-4939-8873-0_34
• 发表时间: 2019
• 作者: Ueno T;Komatsu M
• 通讯作者: Komatsu M

順天堂大学医学部生理学第二講座

顺天堂大学医学院生理学第二系

文部科学省 新学術領域研究 マルチモードオートファジー 多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解

文部科学省新学术领域研究多模式自噬了解与各种途径和选择性交织的自降解系统