オートファジーの破綻によるヒト病態発症機序の解明

阐明自噬破坏引起的人类疾病发病机制

• 批准号: 21679002
• 负责人: 小松 雅明
• 金额: $ 42.43万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (S)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21679002/
• 关键词: オートファジー; p62; Keap1; Nrf2; 癌; 凝集体; ユビキチン; Nbr1; Alfy

研究目的我々は、オートファジーがユビキチン-プロテアソーム系と共にタンパク質やオルガネラの品質管理機構に貢献し、その破綻が肝障害、肝細胞がんや神経変性疾患を引き起こすこと、更に、一般に非選択的分解機構と考えられてきたオートファジーに上記病態発症に関与する選択基質があることを見出した。本研究の特色は、現在、国内外で未曾有の発展を遂げているオートファジー研究の中でも、これまでの我々の研究実績を基軸に「選択的オートファジーの破綻による病態発症」に焦点を当て、健康社会実現を目指した先駆的研究を展開することにある。研究成果今回、ヒト肝細胞がん患者の約25%においてオートファジー選択的基質p62が過剰に蓄積しp62とKeap1陽性の凝集体が形成されること、さらにその腫瘍部位において転写因子Nrf2が活性化されていることを発見した。さらに、p62を蓄積し、且つNrf2を活性化しているヒト肝細胞がんにおいて、p62遺伝子を欠損させると足場非依存的ながん細胞の増殖が抑制されること、その増殖障害はp62の野生型の過剰発現で回復する一方、Keap1と相互作用できないp62,変異体の過剰発現では回復されないことを確認した。従って、p62の蓄積、凝集を介したNrf2の活性化は、肝細胞がんの生存戦略に利用されていることを意味する。このことは、オートファジーを欠損したマウス肝臓においてp62の過剰蓄積を伴った腫瘍が形成されること、さらにその腫瘍形成がp62の同時欠損により大幅に抑制される知見とも一致した。

研究目的：我们研究自噬与泛素-蛋白酶体系统一起参与蛋白质和细胞器的质量控制机制，并且其分解导致肝损伤、肝细胞癌和神经退行性疾病。被认为是一个因素，具有参与上述病理状况发生的选择性底物。本研究的特点是，在目前国内外空前发展的自噬研究中，我们以迄今为止的研究成果为基础，以“选择性自噬失败引起的病理性发作”为目标进行研究。旨在实现健康社会的开创性研究。研究结果这次，我发现自噬选择性底物p62在大约25%的人类肝细胞癌患者中过度积累，形成p62和Keap1阳性聚集体，并且转录因子Nrf2在肿瘤部位被激活。此外，在积累p62并激活Nrf2的人肝细胞癌中，p62基因的缺失抑制癌细胞的锚定非依赖性增殖，并且生长障碍是由野生p62的存在引起的，我们证实p62突变体的过度表达不能抑制癌细胞的生长。与 Keap1 相互作用并不能恢复该效果，而不能与 Keap1 相互作用的 p62 突变体的过度表达却不能恢复该效果。这意味着通过 p62 积累和聚集激活 Nrf2 被用作肝细胞癌的生存策略。这与以下发现一致：自噬缺陷小鼠的肝脏中形成了p62过度积累的肿瘤，并且同时删除p62可显着抑制肿瘤形成。

项目成果

Autophagy-deficient mice develop multiple liver tumors

自噬缺陷小鼠出现多发性肝脏肿瘤

• 发表时间: 2011
• 作者: Takamura; et al.
• 通讯作者: et al.

Physiological significance of selective degradation of p62 by autophagy

自噬选择性降解p62的生理意义

• 发表时间: 2010
• 作者: Komatsu; M.; Ichimura; Y.
• 通讯作者: Y.

Loss of autophagy in erythroid cells leads to defective removal of mitochondria and severe anemia in vivo

红细胞自噬的丧失导致线粒体去除缺陷和体内严重贫血

• 发表时间: 2010
• 作者: Mortensen; M.; Ferguson; DJ.; Edelmann; M.; Kessler; B.; Morten; KJ.; Komatsu; M.; Simon AK.
• 通讯作者: Simon AK.

A novel hybrid yeast-human network analysis reveals an essential role for FNBP1L in antibacterial autophagy

一种新型酵母-人类混合网络分析揭示了 FNBP1L 在抗菌自噬中的重要作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Wu; JJ.; Quijano; C.; Chen; E.; Liu; H.; Cao; L.; Fergusson; MM.; Rovira; II.; Gutkind; S.; Daniels; MP.; Komatsu; M.; Finkel; T.
• 通讯作者: T.

Pathophysiological role of selective autophagy in hepatocellular carcinoma

选择性自噬在肝细胞癌中的病理生理作用

• 发表时间: 2009
• 作者: 小松雅明