Comprehensive search for autophagy-selective substrates and elucidation of their degradation mechanisms

全面寻找自噬选择性底物并阐明其降解机制

• 批准号: 21H04771
• 负责人: 小松 雅明
• 金额: $ 26.87万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04771/
• 关键词: オートファジー; 選択的オートファジー; 液―液相分離; p62; NRF2; ユビキチン; 液ー液相分離; KEAP1; 液滴

オートファジーの対象となるミスフォールドや変性したタンパク質は、ユビキチン化されp62と結合、液―液相分離（LLPS）によって液滴となる。この液滴は、さらに分解性のタンパク質ゲルへと相転移し、オートファジーにより分解される。通常、LLPSにより生じた液滴は生体内で多彩な機能を発揮することが知られている。一方、p62液滴・ゲルに関してはそのオートファジー分解に関しては理解が進んでいる一方、p62液滴・ゲルの細胞機能に関しては不明な点が多い。NRF2は抗酸化ストレスのマスター転写因子であり、通常KEAP1の酸化還元状態によって制御される。今回、 LLPSにより形成されたp62液滴・ゲルがULK1によりリン酸化されると、KEAP1がp62ボディに隔離され、酸化還元に依存しない形でNRF2が活性化することを明らかにした。この酸化還元に依存しないNRF2活性化が生体内で持続すると、過角化による食道・前胃の閉塞、その結果として栄養失調や脱水による重度の成長遅延が起こることも見出した。この酸化還元に依存しないNRF2が活性化機構をRedox-independent stress responseと名付けた。

作为自噬目标的错误折叠和变性蛋白质被泛素化，与 p62 结合，并通过液-液相分离 (LLPS) 形成液滴。该液滴进一步经历相变，形成可降解的蛋白质凝胶，并通过自噬降解。众所周知，LLPS 产生的液滴通常在体内表现出多种功能。另一方面，虽然 p62 液滴和凝胶的自噬降解已被充分了解，但有关 p62 液滴和凝胶的细胞功能仍有许多未知之处。 NRF2 是抗氧化应激的主要转录因子，通常受 KEAP1 的氧化还原状态调节。在这里，我们发现，当 LLPS 形成的 p62 液滴/凝胶被 ULK1 磷酸化时，KEAP1 被隔离在 p62 体中，并且 NRF2 以不依赖氧化还原的方式被激活。他们还发现，如果NRF2的这种不依赖氧化还原的激活在体内持续存在，角化过度会导致食道和前胃阻塞，导致营养不良和脱水导致严重的生长迟缓。这种不依赖氧化还原的NRF2激活机制被称为不依赖氧化还原的应激反应。

项目成果

Vault-phagy: selective autophagy of large cytoplasmic ribonucleoprotein particles, Vault

Vault-phagy：大细胞质核糖核蛋白颗粒的选择性自噬，Vault

• 发表时间: 2022
• 作者: Masaaki Komatsu

新局面を迎えるオートファジー研究

自噬研究进入新阶段

• 发表时间: 2021
• 作者: 小松雅明

順天堂大学医学部 生理学第二講座

顺天堂大学医学院生理学第二系

文部科学省科学研究費助成事業 新学術領域研究 マルチモードオートファジー

文部科学省科研补助金新学术领域研究多模式自噬

USP10 inhibits the dopamine-induced reactive oxygen species-dependent apoptosis of neuronal cells by stimulating the antioxidant Nrf2 activity

USP10 通过刺激抗氧化剂 Nrf2 活性抑制多巴胺诱导的活性氧依赖性神经元细胞凋亡

• DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101448
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 4.8
• 作者: Sango Junya;Kakihana Taichi;Takahashi Masahiko;Katsuragi Yoshinori;Anisimov Sergei;Komatsu Masaaki;Fujii Masahiro
• 通讯作者: Fujii Masahiro