ユビキチン様分子による異常蛋白質代謝の解明

泛素样分子阐明异常蛋白质代谢

• 批准号: 18790228
• 负责人: 小松 雅明
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790228/
• 关键词: オートファジー; 神経変性疾患; 品質管理; 封入体; ユビキチン; ユピキチン; プロテアソーム; Ufml; ユビキチン様タンパク質

オートファジーは、ダイナミックな膜形成(オートファゴソーム形成)を伴う真核生物に保存された蛋白質分解システムである。酵母などの下等単細胞生物においては、オートファジーは飢餓に応答した生存戦略が唯一の働きと考えられてきた。申請者らは、様々な臓器特異的オートファジー不能マウスを作製・解析してきた。昨年度は、脳特異的オートファジー欠損マウスを作製し、そのマウスは反射異常、協調運動障害などの神経変性疾患様症状を示し、その神経細胞内には加齢と共にユビキチン陽性封入体が蓄積すること、大脳皮質、海馬、小脳穎粒層において神経細胞死が起こることを報告した。しかしながら、ユビキチン陽性封入体が形成される分子メカニズムや病態発症機構については不明のままであった。今年度は、超感度プロテオミクス法によりオートファジーにより選択的に分解される分子としてユビキチン結合タンパク質p62を同定した。オートファジー不能細胞において、p62は異常蓄積しp62-ユビキチン陽性の封入体を形成した。重要なことに、p62-ユビキチン陽性の封入体はアルコール性肝炎や多数の神経変性疾患において検出される。驚いたことに、Atg7/p62ダブルノックアウトマウスにおいて封入体形成はほぼ完全に抑制された。このことは、オートファジーによるp62を介したユビキチン化タンパク質の分解がヒト病態発症に関与する封入体形成を抑制することを強く示唆する。さらに、ユビキチン様修飾システムVfml システムに関する構造学的解析を行ない、Ufm1結合酵素Ufc1の結晶構造解析に成功した。

自噬是真核生物中保守的蛋白质降解系统，涉及动态膜形成（自噬体形成）。在酵母等低等单细胞生物中，自噬被认为仅作为应对饥饿的生存策略。申请人已经生成并分析了各种器官特异性自噬缺陷小鼠。去年，我们培育了大脑特异性自噬缺陷的小鼠，这些小鼠表现出类似神经退行性疾病的症状，例如反射异常和协调受损，并发现随着年龄的增长，泛素阳性包涵体在其神经元内积累，报告称神经元细胞死亡。在大脑皮层、海马体和小脑中。然而，泛素阳性包涵体形成的分子机制及发病机制仍不清楚。今年，我们使用超灵敏蛋白质组学将泛素结合蛋白 p62 鉴定为一种可被自噬选择性降解的分子。在自噬无能的细胞中，p62异常积累并形成p62泛素阳性包涵体。重要的是，在酒精性肝炎和许多神经退行性疾病中检测到 p62 泛素阳性包涵体。令人惊讶的是，Atg7/p62 双敲除小鼠中包涵体的形成几乎完全受到抑制。这强烈表明p62介导的自噬对泛素化蛋白的降解抑制了包涵体的形成，而包涵体的形成参与了人类病理学的发展。此外，我们对类泛素修饰系统Vfml系统进行了结构分析，并成功分析了Ufm1结合酶Ufc1的晶体结构。

项目成果

オートファジーと神経変性

自噬和神经变性

• 发表时间: 2008
• 作者: 小松 雅明

オートファジーの病態生理学的研究

自噬的病理生理学研究

• 发表时间: 2007
• 作者: 小松 雅明

選択的オートファジーと凝集体形成

选择性自噬和聚集体形成

• 发表时间: 2007
• 作者: 小松 雅明

凝集体形成とオートファジー

聚集体形成和自噬

• 发表时间: 2008
• 作者: 小松 雅明

Toll-like receptor signalling in macrophages links the autophagy pathway to phagocytosis.

巨噬细胞中的 Toll 样受体信号将自噬途径与吞噬作用联系起来。

• 发表时间: 2007
• 作者: Sanjuan; MA.; et. al.
• 通讯作者: et. al.