p21rasシグナル伝達経路活性化阻害による炎症性腸疾患の治療 -炎症の抑制と発癌予防を目的として-

通过抑制p21ras信号通路激活治疗炎症性肠病 - 旨在抑制炎症并预防癌变 -

基本信息

批准号：
09877102
负责人：
高後裕
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1999
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09877102/
关键词：
p21 ras Farnesyl Protein Transferase falnesylamine oleylamine apoptosis MAPK JNK chemoprevention 炎症性腸疾患消化器癌 Ras p21 FTPase chemoprivention p21ras TNBS腸炎 Th-1

项目摘要

本研究においてはp21ras活性化阻害剤の腫瘍発生阻害効果および炎症性抑制効果について,消化管由来腫瘍細胞および炎症腸疾患モデルを用いて検討し,これらの薬剤を炎症性腸疾患の治療,炎症性腸疾患における発癌のchemopriventionに応用することを目的とした。これまでin vitroの研究を行ってきた。その結果,Ki-rasを遺伝子導入したfibroblast(NIH/3T3)cell,およびKi-rasのmutationが明らかとなっているcell lineを用いて下記の結果を得た。(1)p21 ras活性化に関与するFarnesyl Protein Transferase(FTPase)阻害剤であるfalnesylamine(FA)およびlong cahin fatty amineのひとつであるoleylamine(OA)が,上記細胞のp21のfarnesyl化を酵素特異的に阻害すること(2)FA,OAがKi-rasでtransformされた上記細胞に対してcytotoxicに作用するのに対し,正常細胞はこの薬剤に対して抵抗性であること(3)これらの細胞に対するcytotxicityは,DNAのfragmentationを伴うapoptosis誘導するであること(4)細胞内シグナル伝達系の解析により,これらがMAPK、JNKのキナーゼを介したシグナル伝達系を介してapoptosisを誘導していることを見出した。これらのことから,FTPase阻害剤であるFA,OAは,rasのmutationを伴う腫瘍のapoptosisを誘導し,しかも正常細胞に影響を及ぼさないchemoprevention reagentとして有望である可能性を見出した。現在,動物実験および,炎症性腸疾患発癌を想定した大腸癌由来細胞における検討を行っている。

在这项研究中，我们利用胃肠道肿瘤细胞和炎症性肠病模型研究了p21ras激活抑制剂的肿瘤发展抑制作用和炎症抑制作用，并探讨了这些药物在治疗炎症性肠病和炎症性肠病中的目的。是将其应用于肠道疾病致癌的化学预防。到目前为止我一直在进行体外研究。结果，我们使用 Ki-ras 转染的成纤维细胞 (NIH/3T3) 细胞和已知 Ki-ras 突变的细胞系获得了以下结果。 (1) 法尼基胺 (FA)，一种参与 p21 ras 激活的法尼基蛋白转移酶 (FTPase) 抑制剂，以及长 cahin 脂肪油胺(OA)，一种胺，酶特异性地抑制上述细胞中p21的法尼基化。 (2) FA和OA对用Ki-ras转化的上述细胞产生细胞毒性作用。相反，正常细胞对此药物有抗性。 (3 ) 对这些细胞的细胞毒性会导致细胞凋亡，并伴有 DNA 断裂。 (4) 细胞内信号转导系统的分析表明，这些细胞通过 MAPK 和 JNK 激酶介导的信号转导系统诱导细胞凋亡。基于这些发现，我们发现FTPase抑制剂FA和OA可能是有前途的化学预防试剂，它们诱导伴随ras突变的肿瘤细胞凋亡，并且不影响正常细胞。目前，我们正在进行动物实验并研究结肠癌衍生的细胞，这些细胞被认为与炎症性肠病的致癌作用有关。