臓器鉄過剰蓄積を制御する可溶性トランスフェリン受容体1、2ファミリー

可溶性转铁蛋白受体 1 和 2 家族控制器官铁过度积累

基本信息

批准号：
16659248
负责人：
高後裕
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

鉄過剰症における主要な鉄沈着臓器である肝への鉄の取り込み機構に関しては、従来からトランスフェリン受容体(TfR)1および2を介した血清トランスフェリン(Tf)鉄の経路がよく検討されてきた。しかしながら鉄過剰症では、血清中にTf非結合鉄(non-transferrin bound iron : NTBI)が存在する。これらNTBIは肝臓に速やかに取り込まれるが、その詳細は明らかにされていなかった。そこで、消化管における鉄取り込みや、細胞内エンドソームから細胞質への鉄移動のトランスポーター分子であるDMT-1が、肝細胞における血清NTBI取り込みに関与するかどうかをくヒト肝癌細胞株であるHuH-7にDMT-1遺伝子を導入して検討した。遺伝子導入細胞株におけるDNT-1蛋白は、細胞膜表面にも発現した。また、この遺伝子導入細胞株では、Tf鉄の取り込みは変わらないが、 NTBIの取り込みは著明に亢進した。これらの結果から、肝細胞におけるNTBIの取り込みには肝細胞表面に発現したDMT-1が関与する可能性が考えられた。一方、最近、体内鉄代謝を負に調節する肝細胞由来の液性因子としてヘプシジンが注目され精力的に研究されている。我々もヘプシジンの慢性炎症時における発現調節機構について明らかにしたが、アルコール摂取時には肝臓に炎症を認めないにも関わらず肝組織に鉄蓄積を来すことから、アルコール摂取時におけるヘプシジンの発現に注目した。アルコール性肝疾患患者血清中のプロヘプシジン濃度は健常者に比較して優位に低値を示した。そこでマウスにアルコールを負荷したところ肝組織におけるヘプシジンmRNAの発現は低下した。すなわち、アルコール性肝疾患患者では、肝でのヘプシジン産生が低下することで消化管からの鉄吸収が増加し、血清中で増加した鉄が肝細胞に蓄積するものと推測された。

肝脏是铁过载的主要铁沉积器官，关于铁摄取的机制，由转铁蛋白受体（TfR）1和2介导的血清转铁蛋白（Tf）铁途径已得到充分研究。然而，在铁超载时，血清中存在非转铁蛋白结合铁 (NTBI)。这些NTBI很快被肝脏吸收，但具体细节尚未阐明。因此，我们研究了胃肠道中铁摄取和铁从细胞内核内体移动到细胞质的转运分子DMT-1是否参与肝细胞中的血清NTBI摄取，并将DMT-1基因引入7中并进行了检查。转基因细胞系中的DNT-1蛋白也在细胞膜表面表达。此外，在该转基因细胞系中，Tf铁摄取保持不变，但NTBI摄取显着增强。这些结果提示肝细胞表面表达的DMT-1可能参与肝细胞对NTBI的摄取。另一方面，最近，铁调素作为对体内铁代谢进行负调节的肝细胞源性体液因子而受到关注，并已得到积极研究。我们还阐明了慢性炎症期间hepcidin的表达调节机制，并且由于即使肝脏没有炎症，饮酒时也会在肝组织中发生铁积累，因此我们重点关注了饮酒期间hepcidin的表达。酒精性肝病患者血清中的丙调素浓度显着低于健康受试者。因此，当小鼠摄入酒精时，肝组织中hepcidin mRNA的表达下降。换句话说，推测在酒精性肝病患者中，由于肝脏中铁调素的产生减少，胃肠道对铁的吸收增加，而血清中增加的铁在肝细胞中蓄积。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Upregulation of hepcidin by interleukin-1beta in human hepatoma cell lines.

在人肝癌细胞系中，白介素-1β 上调铁调素。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Hepatol Res. 33
影响因子：
0
作者：
Inamura J;et al.
通讯作者：
et al.

Hepcidin is down-regulated in alcohol loading.

铁调素在酒精负荷中下调。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Alcohol Clin Exp Res 31
影响因子：
0
作者：
Ohtake T;et al.
通讯作者：
et al.

Up-regulation of transferrin receptor 1 in chronic hepatitis C : Implication in excess hepatic iron accumulation.

慢性丙型肝炎中转铁蛋白受体 1 的上调：对肝脏铁积累过多的影响。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Hepatol Res 31
影响因子：
0
作者：
Saito H;et al.
通讯作者：
et al.

Functional role of DMT1 in transferrin-independent iron uptake by human hepatocyte and hepatocellular carcinoma cell, HLF.

DOI：
10.1016/j.hepres.2006.03.011
发表时间：
2006-07
期刊：
Hepatology research : the official journal of the Japan Society of Hepatology
影响因子：
0
作者：
Motohiro Shindo;Y. Torimoto;H. Saito;W. Motomura;K. Ikuta;Kazuya Sato;Y. Fujimoto;Y. Kohgo
通讯作者：
Motohiro Shindo;Y. Torimoto;H. Saito;W. Motomura;K. Ikuta;Kazuya Sato;Y. Fujimoto;Y. Kohgo

ヒト血清中可溶性トランスフェリン受容体-HFE複合蛋白の検出

人血清中可溶性转铁蛋白受体-HFE复合蛋白的检测