腫瘍転移ニッチを改善するアポトーシス細胞模倣ナノキャリアの開発

开发模拟凋亡细胞的纳米载体以改善肿瘤转移生态位

• 批准号: 18J01828
• 负责人: 中川 泰宏
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J01828/
• 关键词: アポトーシス; 転移ニッチ; mRNA; 抗がんペプチド; 高分子ミセル; ナノキャリア; 遺伝子治療; 抗癌ペプチド

がんは日本人の死因の3割を占める疾病であるが、限局性の癌の生存率は約9割と比較的高い。一方で転移性の癌の生存率は1割を下回り、がんによる死亡は主に転移性腫瘍によるものであるといえる。この背景として、これまでのがん治療が原発性腫瘍の寛解を主目的としてきたため、転移性病変に対した有効な治療法が十分に確立されていない事が挙げられる。転移性病変の治療には微小転移巣への直接治療や、血管新生の抑制による微小転移巣形成・成長の抑制が有効である。しかし、転移先の微小環境における物理的障壁によって抗腫瘍薬剤の受動的蓄積や、通常の診断による転移の初期段階の検知は困難である。腫瘍組織は血管新生を誘引する成長因子を産生し、自らに血液を誘引することで成長する。また、微小転移巣による血管新生の原因として炎症性微小環境(腫瘍転移ニッチ)が認められており、実際に抗癌治療として血管新生抑制に着目した有用な治療法が多数報告されている。申請者が作製したアポトーシス細胞模倣高分子は材料単体で炎症性微小環境を鎮静する能力を有するため、抗がん剤の輸送担体として活用することで微小転移巣の成長を阻害しつつ転移巣を消滅する新たな治療手法が確立可能であると考えた。mRNAのキャリア高分子の合成検討を行い、mRNAを内包可能であるということを見出した。また、抗がんペプチドH1-S6Aの抗腫瘍活性について評価を行ったが、抗腫瘍活性を得ることが出来なかったため、使用するmRNAをIL-2に変更してmRNA含有高分子ミセルを作製した。作製したIL-2 mRNA含有ミセルをマクロファージに投与したが、マクロファージはIL-2を産生しなかった。これは、通常の細胞と比してマクロファージの消化機能が強いためであることが予測された。この結果を踏まえ、マクロファージからの消化を抑制するため、エンドソーム脱出能を高分子鎖に付与する設計を行った。

癌症是一种占日本死亡人数 30% 的疾病，但局部癌症的生存率相对较高，约为 90%。另一方面，转移性癌症的生存率不足10%，可以说癌症死亡主要是由转移性肿瘤造成的。其背景是迄今为止的癌症治疗主要集中于原发肿瘤的缓解，而针对转移性病变的有效治疗尚未完全建立。对于转移病灶的治疗，直接治疗微转移灶以及通过抑制血管生成来抑制微转移灶的形成和生长是有效的。然而，转移微环境中的物理屏障使得传统诊断方法难以被动积累抗肿瘤药物并检测早期转移。肿瘤组织通过产生诱导血管生成和吸引血液的生长因子来生长。此外，炎症微环境（肿瘤转移生态位）已被认为是微转移引起血管生成的原因，并且已经报道了许多专注于抑制血管生成的有效抗癌治疗。申请人生产的模拟凋亡细胞的聚合物作为单一材料具有镇静炎症微环境的能力，因此它可以用作抗癌药物的运输载体，以抑制微转移灶的生长并破坏转移灶。将有可能建立一种新的治疗方法来消除这种疾病。我们研究了 mRNA 载体聚合物的合成，发现它们可以封装 mRNA。我们还评估了抗癌肽H1-S6A的抗肿瘤活性，但由于我们无法获得抗肿瘤活性，因此我们将使用的mRNA改为IL-2并创建了含有mRNA的聚合胶束。将制备的含有IL-2 mRNA的胶束给予巨噬细胞，但巨噬细胞不产生IL-2。预计这是由于巨噬细胞的消化功能比正常细胞更强。基于这一结果，我们设计了一种聚合物链，该聚合物链具有从内体逃逸的能力，以抑制巨噬细胞的消化。

项目成果

アポトーシス細胞膜模倣高分子を用いた新たな抗炎症治療法の提案

提出使用模拟凋亡细胞膜聚合物的新抗炎治疗方法

• 发表时间: 2019
• 作者: 矢野宥人;中川泰宏;菊池明彦;荏原充宏
• 通讯作者: 荏原充宏

Apoptotic Cell Membrane Inspired Polymeric Material for Immunosuppressive Therapy

用于免疫抑制治疗的凋亡细胞膜启发聚合物材料

• 发表时间: 2018
• 作者: Yasuhiro Nakagawa;Atsuhiro Saitou;Takao Aoyagi;Mitsuhiro Ebara
• 通讯作者: Mitsuhiro Ebara

ホストゲスト相互作用を介した環状化合物バリノマイシンの送達に向けたpH応答性高分子ミセルの開発

开发 pH 响应性聚合物胶束，用于通过主客体相互作用递送环状化合物缬氨霉素

• 发表时间: 2019
• 作者: 立原 義宏;宮崎 拓也;クォーダー サビナ;中川 泰宏;安楽 泰孝;片岡 一則;オラシオ カブラル
• 通讯作者: オラシオ カブラル

Apoptotic Cell-Inspired Polymeric Particles for Controlling Microglial Inflammation toward Neurodegenerative Disease Treatment

凋亡细胞启发的聚合物颗粒用于控制小胶质细胞炎症以治疗神经退行性疾病

• DOI: 10.1021/acsbiomaterials.8b01510
• 发表时间: 2019
• 期刊: ACS Biomaterials Science & Engineering
• 影响因子: 5.8
• 作者: Nakagawa Yasuhiro;Yano Yuto;Lee Jeonggyu;Anraku Yasutaka;Nakakido Makoto;Tsumoto Kouhei;Cabral Horacio;Ebara Mitsuhiro
• 通讯作者: Ebara Mitsuhiro

アポトーシス細胞の抗炎症活性を模倣した高分子材料(MPS)の開発

开发模拟凋亡细胞抗炎活性的聚合物材料（MPS）

• 发表时间: 2018
• 作者: 中川泰宏;齋藤充弘;青柳隆夫;荏原充宏
• 通讯作者: 荏原充宏