炎症性疾患・感染における細胞外ＨＭＧＢ１役割

细胞外 HMGB1 在炎症性疾病和感染中的作用

基本信息

批准号：
14F04416
负责人：
谷口維紹
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14F04416/
关键词：
HMGB1 炎症敗血症ショックサイトカイン好中球細胞

项目摘要

ERT2-Cre Hmgb1 cKOマウスを用いてLPS誘導性致死性ショックを行った。HMGB1 cKOマウスでは、早期炎症応答の特徴的症状である好中球細胞の炎症損傷部位への浸潤に減弱が認められた。つまり、細胞外HMGB1には好中球などの炎症性細胞の遊走・浸潤に機能することが示唆された。Hmgb1 cKOにおける好中球細胞の炎症部位への集積が少ないという異常は、HMGB1を欠失させたことによる好中球細胞自体の異常であることが考えられた。そこで、野生型マウスとERT2-Cre Hmgb1 cKOの好中球細胞を骨髄から収穫し、好中球遊走に関わる遺伝子発現と細胞遊走能の検討を行った。ERT2-Cre Hmgb1 cKO由来の好中球細胞を調べたところ、HMGB1の発現量は有意に抑制されていることを確認した。しかしながら、ERT2-Cre Hmgb1 cKO由来の好中球細胞では、細胞特異的マーカー及び細胞遊走に関わるケモカイン受容体遺伝子の発現に異常は見られなかった。さらに、様々なケモカイン分子に対する細胞遊走能も正常であることが確認された。これらの結果から、ERT2-Cre Hmgb1 cKOにおける炎症性細胞の集積異常は、細胞自体の異常ではなく、やはり細胞外に放出されたHMGB1の機能によるものであると考えられた。また、致死性ショック時に産生されたHMGB1は、組換えHMGB1タンパクと構造的・機能的に異なり、特異的な修飾を受けているという知見を得た。様々な刺激によって細胞外に放出されたHMGB1タンパクは、異なる化学修飾基を持ち、これらの修飾によって、HMGB1タンパク自体の分子機能が変化することが報告されている。今後、様々な敗血症モデル、また他の炎症性疾患モデルにおいて、修飾型HMGB1が検出されるかどうか、さらに、修飾型HMGB1の生理的機能について検討を行う予定である。

使用 ERT2-Cre Hmgb1 cKO 小鼠进行 LPS 诱导的致死性休克。在 HMGB1 cKO 小鼠中，中性粒细胞向炎症损伤部位的浸润（早期炎症反应的特征症状）减弱。换句话说，表明细胞外HMGB1在中性粒细胞等炎症细胞的迁移和浸润中发挥作用。 Hmgb1 cKO的异常，即中性粒细胞在炎症部位积聚较少，被认为是由于HMGB1缺失而导致中性粒细胞本身的异常。因此，我们从野生型小鼠中采集中性粒细胞，并从骨髓中采集ERT2-Cre Hmgb1 cKO，并检测与中性粒细胞迁移和细胞迁移能力相关的基因表达。对来自ERT2-Cre Hmgb1 cKO的嗜中性粒细胞进行检查，结果确认HMGB1的表达量被显着抑制。然而，在源自ERT2-Cre Hmgb1 cKO的中性粒细胞中，细胞特异性标记物和参与细胞迁移的趋化因子受体基因的表达没有观察到异常。此外，证实细胞针对各种趋化因子分子的迁移能力也正常。从这些结果可以认为，ERT2-Cre Hmgb1 cKO中炎症细胞的异常积累不是由于细胞本身的异常，而是由于细胞外释放的HMGB1的功能。我们还发现致死休克过程中产生的HMGB1在结构和功能上与重组HMGB1蛋白不同，并且经历了特定的修饰。有报道称，各种刺激释放到细胞外的HMGB1蛋白具有不同的化学修饰基团，这些修饰改变了HMGB1蛋白本身的分子功能。未来，我们计划研究修饰的HMGB1是否可以在各种脓毒症模型和其他炎症疾病模型中检测到，以及修饰的HMGB1的生理功能。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

炎症とがんの制御を担う自然免疫系調節分子群

负责控制炎症和癌症的先天免疫系统调节分子

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
0
作者：
Rongvaux A.;Jackson R.;Harman C.C.;Li T.;West A.P;de Zoete M.R.;Wu Y.;Yordy B.;Lakhani S.A.;Kuan C.;Taniguchi T.;Shadel G.S.;Chen Z.J.;Iwasaki A.;Flavell R.A.;Tadatsugu Taniguchi;谷口維紹;谷口維紹;谷口維紹;谷口維紹
通讯作者：
谷口維紹

炎症・免疫制御学社会連携研究部門

炎症与免疫学社会合作研究系

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

自然免疫系における自己・非自己の識別；がん・炎症の制御機構解析とその応用

先天免疫系统中自身与非自身的区分；癌症和炎症的控制机制分析及其应用

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
0
作者：
Rongvaux A.;Jackson R.;Harman C.C.;Li T.;West A.P;de Zoete M.R.;Wu Y.;Yordy B.;Lakhani S.A.;Kuan C.;Taniguchi T.;Shadel G.S.;Chen Z.J.;Iwasaki A.;Flavell R.A.;Tadatsugu Taniguchi;谷口維紹;谷口維紹;谷口維紹;谷口維紹;谷口維紹;谷口維紹;谷口維紹
通讯作者：
谷口維紹

Apoptotic caspases prevent the induction of type I interferons by mitochondrial DNA.

DOI：
10.1016/j.cell.2014.11.037
发表时间：
2014-12-18
期刊：
Cell
影响因子：
64.5
作者：
Rongvaux A;Jackson R;Harman CC;Li T;West AP;de Zoete MR;Wu Y;Yordy B;Lakhani SA;Kuan CY;Taniguchi T;Shadel GS;Chen ZJ;Iwasaki A;Flavell RA
通讯作者：
Flavell RA

Innate receptor signaling and IRF family transcription factors in anti-tumor responses

抗肿瘤反应中的先天受体信号传导和 IRF 家族转录因子

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
0
作者：
Rongvaux A.;Jackson R.;Harman C.C.;Li T.;West A.P;de Zoete M.R.;Wu Y.;Yordy B.;Lakhani S.A.;Kuan C.;Taniguchi T.;Shadel G.S.;Chen Z.J.;Iwasaki A.;Flavell R.A.;Tadatsugu Taniguchi;谷口維紹;谷口維紹;谷口維紹;谷口維紹;谷口維紹
通讯作者：
谷口維紹