Bリンパ球の活性化と恒常性維持におけるIRFファミリー転写因子の役割

IRF家族转录因子在B淋巴细胞激活和稳态中的作用

基本信息

批准号：
06F06763
负责人：
谷口維紹
金额：
$ 1.54万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06763/
关键词：
B細胞 Hyper IgM症候群 IRF クラススイッチ

项目摘要

前年度に引き続き本研究ではIRFファミリー転写因子の機能解析を通し、末梢のリンパ組織におけるclass switch recombination(CSR)の分子機構を明らかにするべく、検討を行った。これまでの実験で、complete freund adjuvant(CFA)+TNP-KLHまたはCpGBなどのPathogen-associated molecular patterns(PAKMPs)で免疫した際、IRF5欠損マウスにおいて抗体産生に異常があるという知見を得たが、今回PAMPs免疫条件下において抗体産生に関わるT細胞の機能を検討したところ正常であった。一方、in vitro培養したB細胞ではCpGB刺激によるIgG2a産生の異常が観察されたことから、IRF5欠損マウスにおける抗体産生異常はB細胞の異常に起因することが明らかになった。CSRとの相関が知られるIFNβの産生については、CpG刺激したIRF5欠損B細胞と正常細胞の間に差はなく、またIL6産生はIRF5欠損B細胞で減弱したものの、IL6をIRF5欠損B細胞に添加しても抗体産生が回復しない事から、これらの分子はIRF5欠損B細胞における抗体産生異常に関係しない事が分かった。そこでCSRに関連する他の遺伝子群の発現を網羅的に解析したところ、いくつかの遺伝子の発現が、CpGB刺激したIRF5欠損B細胞で顕著に減弱しており、IRF5はB細胞においてそれらの遺伝子発現を制御する事により抗体産生に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。本研究助成は最終年度となったが、今まで得られた貴重な結果に基づいて、分子メカニズムをさらに解析するため今後も詳細な解析を続ける予定である。IgG2aは自己免疫に関わる重要な抗体であり、ヒト全身性エリトマトーデス(SLE)患者においてIRF5遺伝子に一塩基変異多型(SNP)が報告されていることから、本研究の成果を自己免疫疾患の病態理解や新しい治療法のための基盤の確立に繋げてゆきたい。

延续去年，本研究旨在通过IRF家族转录因子的功能分析，阐明外周淋巴组织中类别转换重组（CSR）的分子机制。在之前的实验中，我们发现IRF5缺陷小鼠在接受完全弗氏佐剂（CFA）+病原体相关分子模式（PAKMP）（如TNP-KLH或CpGB）免疫时抗体产生出现异常，这次我们进行了研究。研究人员对PAMPs免疫条件下参与抗体产生的T细胞功能进行了检查，发现其功能正常。另一方面，在体外培养的B细胞中观察到CpGB刺激后IgG2a产生异常，表明IRF5缺陷小鼠中抗体产生的异常是由B细胞异常引起的。关于已知与 CSR 相关的 IFNβ 的产生，CpG 刺激的 IRF5 缺陷型 B 细胞和正常细胞之间没有差异，尽管 IRF5 缺陷型 B 细胞中 IL6 的产生减弱，但 IL6 可以通过以下方法刺激： IRF5缺陷的B细胞。由于即使添加后抗体的产生也没有恢复，因此发现这些分子与IRF5缺陷的B细胞中的异常抗体产生无关。因此，我们综合分析了与CSR相关的其他基因的表达，发现几个基因的表达在CpGB刺激的IRF5缺陷B细胞中显着减弱，提示其可能通过调节抗体产生发挥重要作用。表达。今年是这项研究资助的最后一年，但基于迄今为止所获得的宝贵成果，我们计划继续进行详细分析，以进一步分析其分子机制。 IgG2a 是参与自身免疫的重要抗体，IRF5 基因中的单核苷酸多态性 (SNP) 已在人类系统性红斑狼疮 (SLE) 患者中报道，我希望这将为理解和新治疗奠定基础。