Bリンパ球の活性化と恒常性維持におけるIRFファミリー転写因子の役割

IRF家族转录因子在B淋巴细胞激活和稳态中的作用

基本信息

批准号：
06F06763
负责人：
谷口維紹
金额：
$ 1.54万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06763/
关键词：
B細胞 Hyper IgM症候群 IRF クラススイッチ

项目摘要

前年度に引き続き本研究ではIRFファミリー転写因子の機能解析を通し、末梢のリンパ組織におけるclass switch recombination(CSR)の分子機構を明らかにするべく、検討を行った。これまでの実験で、complete freund adjuvant(CFA)+TNP-KLHまたはCpGBなどのPathogen-associated molecular patterns(PAKMPs)で免疫した際、IRF5欠損マウスにおいて抗体産生に異常があるという知見を得たが、今回PAMPs免疫条件下において抗体産生に関わるT細胞の機能を検討したところ正常であった。一方、in vitro培養したB細胞ではCpGB刺激によるIgG2a産生の異常が観察されたことから、IRF5欠損マウスにおける抗体産生異常はB細胞の異常に起因することが明らかになった。CSRとの相関が知られるIFNβの産生については、CpG刺激したIRF5欠損B細胞と正常細胞の間に差はなく、またIL6産生はIRF5欠損B細胞で減弱したものの、IL6をIRF5欠損B細胞に添加しても抗体産生が回復しない事から、これらの分子はIRF5欠損B細胞における抗体産生異常に関係しない事が分かった。そこでCSRに関連する他の遺伝子群の発現を網羅的に解析したところ、いくつかの遺伝子の発現が、CpGB刺激したIRF5欠損B細胞で顕著に減弱しており、IRF5はB細胞においてそれらの遺伝子発現を制御する事により抗体産生に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。本研究助成は最終年度となったが、今まで得られた貴重な結果に基づいて、分子メカニズムをさらに解析するため今後も詳細な解析を続ける予定である。IgG2aは自己免疫に関わる重要な抗体であり、ヒト全身性エリトマトーデス(SLE)患者においてIRF5遺伝子に一塩基変異多型(SNP)が報告されていることから、本研究の成果を自己免疫疾患の病態理解や新しい治療法のための基盤の確立に繋げてゆきたい。

从上一年开始，这项研究对IRF家族转录因子进行了功能分析，以阐明外周淋巴组织中类转换重组（CSR）的分子机制。先前的实验表明，当通过完全调节（CFA） + TNP-KLH或CPGB免疫时，当IRF5缺乏的小鼠免疫时，IRF5缺乏小鼠的抗体产生异常。但是，当研究了在PAMPS免疫条件下参与抗体产生的T细胞的功能，那是正常的。另一方面，在体外培养的B细胞中观察到IgG2A产生的异常，这表明IRF5缺陷型小鼠的抗体产生异常是由B细胞异常引起的。关于IFNβ的产生（已知与CSR相关，CpG刺激的IRF5缺乏的B细胞和正常细胞之间都没有差异，尽管在IRF5缺乏的B细胞中iL6的产生减弱了IL6的产生，但即使在IRF5缺乏的B细胞中添加了IL6的抗体，它也没有恢复过IRF5缺乏的B细胞，但它是在IRF5缺乏的B细胞中恢复的，它是缺乏的BAIN，它是缺乏IRF5缺乏的B细胞，它是不存在的BAIN，它是缺乏IRF5缺乏的B细胞，它是缺乏IRF的抗体，它是不存在的，它是缺乏IRF的B细胞的，它是缺乏IRF的抗体，它是在IRF5缺乏的B细胞中均未恢复过的染料。 IRF5缺乏的B细胞。因此，对与CSR相关的其他基因的表达的全面分析表明，在CPGB刺激的IRF5缺陷型B细胞中，几种基因的表达显着减弱，这表明IRF5可能通过控制其在B细胞中的基因表达而在抗体产生中起重要作用。尽管这项研究赠款是最后一年，但我们计划将来继续详细的分析，以根据最新获得的宝贵结果进一步分析分子机制。 IgG2A是一种重要的抗体，与自身免疫性有关，并且已经报道了人类全身性狼疮性和利特诺普斯（SLE）患者的单基碱突变多态性（SNP），因此我们希望帮助我们理解自身免疫性疾病的病理学病理，并为新治疗建立基础。