生体防御と癌化を制御する遺伝子群の研究

控制生物防御和癌化的基因研究

• 批准号: 06283217
• 负责人: 谷口 維紹
• 金额: $ 118.4万
• 依托单位: The University of Tokyo (1995-1999)Osaka University (1994)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06283217/
• 关键词: IFN-γ; シグナル伝達; Pyk2; Stat1; Jakキナーゼ; IL-2受容体; IRFファミリー転写制御因子; p53; NK細胞; 骨髄微小環境; ウイルス感染; IFN-α; β; IRF-1; IL-15; 癌抑制遺伝子; アポトーシス; 癌抑制因子; CDK抑制因子p21; lysyl oxidase; IL-2シグナル伝達; p40^<tax-1>; bcl-2; IRF-2; p48; インターフェロン; IL-2; 細胞周期

リンパ球増殖・分化におけるサイトカインシグナルの解析を受容体の下流のシグナル伝達分子の解析を中心に行ってきたが、非受容体型チロシンキナーゼPyk2がIFN-γによってJak2依存性に活性化されることを明らかにした。さらに、Pyk2のドミナントネガティブPKMを用いた実験より、Pyk2はIFN-γによるStat1のセリンリン酸化を担うエフェクター分子であることが解り、Stat1の転写活性化、更に抗ウイルス活性の誘導に深く関与する重要な分子であることを明らかにした。同時に、Jak2により活性化されたPyk2はIFN-γによるErk2の活性化経路にも関与していることも見出ている。また、IL-2シグナル伝達の解析から、IL-2Rγc鎖の膜直下にJak3を介さない新たなシグナル伝達ドメインが存在することを明らかにした。転写因子IRF-1が細胞レベルでは癌抑制因子として機能し、細胞周期やアポトーシスの制御に重要であることを明らかにしてきたが、マウス個体での解析から、IRF-1欠損単独では自然発癌の発生は上昇しないが、Ha-ras遺伝子のトランスジェニックマウスやp53欠損マウスと掛け合わせることで、これらのマウスが有する潜在的な腫瘍発生の頻度が著明に上昇する事を見出した。特にIRF-1,p53両欠損マウスを作製し解析した結果、このマウスがp53単独欠損に比べ腫瘍の発生率が上昇し、早期に多臓器に腫瘍を発生することが明かとなった。このことから、IRF-1が新規の高発がん感受性遺伝子(tumor susceptibility gene)であることを明らかにした。

对淋巴细胞增殖和分化过程中细胞因子信号的分析主要集中于受体下游信号分子的分析，但尚未表明非受体酪氨酸激酶Pyk2以Jak2依赖性方式被IFN-γ激活。此外，使用Pyk2显性失活PKM的实验表明，Pyk2是负责IFN-γ对Stat1丝氨酸磷酸化的效应分子，重要的是Pyk2深度参与Stat1的转录激活和抗病毒活性的诱导据透露，该分子是一种独特的分子。同时发现Jak2激活的Pyk2也参与了IFN-γ对Erk2的激活途径。此外，对 IL-2 信号转导的分析表明，IL-2Rγc 链膜下方存在一个不涉及 Jak3 的新信号转导结构域。研究表明，转录因子 IRF-1 在细胞水平上发挥肿瘤抑制因子的作用，对于控制细胞周期和细胞凋亡很重要。然而，对个体小鼠的分析表明，单独的 IRF-1 缺陷并不能抑制自发癌变。虽然发病率没有增加，但我们发现，通过将这些小鼠与Ha-ras基因转基因小鼠或p53缺陷小鼠杂交，这些小鼠中潜伏肿瘤发生的频率显着增加。特别是，通过创建和分析同时缺乏IRF-1和p53的小鼠，结果发现这些小鼠比仅缺乏p53的小鼠具有更高的肿瘤发生率，并且在早期就在多个器官中产生肿瘤。这些结果表明IRF-1是一种新型的肿瘤易感基因。

项目成果

Nozawa, H.: "Loss of transcription factor IRF-1 affects tumor susceptibility in mice carrying the Ha-ras transgene or nullizygosity for p53."Genes & Development. 13. 1240-1245 (1999)

Nozawa, H.：“转录因子 IRF-1 的缺失会影响携带 Ha-ras 转基因或 p53 无效的小鼠的肿瘤易感性。”

Miyazaki,T.他: "Coupling of the IL2 receptor complex with non-receptor protein tvrosine kinases." Cancer Surveys. 27. 25-40 (1996)

Miyazaki, T. 等人：“IL2 受体复合物与非受体蛋白酪氨酸激酶的偶联。癌症调查”27. 25-40 (1996)。

Sato,M.: "Positive feedback regulation of type I IFN genes by the IFN-inducible transcription factor IRF-7." FEBS Letters. 441. 106-110 (1998)

Sato,M.：“IFN 诱导转录因子 IRF-7 对 I 型 IFN 基因的正反馈调节。”

Nobuyuki Tanaka: "Celluar commitment to oncogene-induced transformation or apoptosis is dependent on the transcription factor" Cell. 77. 829-839 (1994)

Nobuyuki Tanaka：“细胞对癌基因诱导的转化或凋亡的承诺取决于转录因子”Cell。

Sato,M.: "Involvement of the IRF family transcription factor IRF-3 in virus-induced activation of the IFN-β gene." FEBS Letters. 425. 112-116 (1998)

Sato, M.：“IRF 家族转录因子 IRF-3 参与病毒诱导的 FEBS 基因激活。” 425. 112-116 (1998)