適応免疫誘導の為の自然免疫の解析;TLRシグナルと遺伝子発現におけるIRFの役割

分析先天免疫对适应性免疫诱导的影响；IRF 在 TLR 信号和基因表达中的作用

基本信息

批准号：
06F06804
负责人：
谷口維紹
金额：
$ 1.41万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06804/
关键词：
Fas アポトーシス IRF apoptosis

项目摘要

IRFファミリーはウイルスなどの病原体感染における免疫系賦活化に重要な転写因子であり、中でもIRF5は病原体認識受容体であるToll-like receptor(TLR)刺激によって活性化され、IL-6などの炎症性サイトカインの誘導に重要な役割を果たす。一方で、IRF5はp53の誘導遺伝子であるとともに、DNA傷害によるBcl-2の転写誘導に重要である事が報告されており、さらに近年ウイルス感染時のアポトーシス誘導にIRF5が重要な役割を果たすことも明らかとなりつつある。本研究ではウイルス感染によるアポトーシス誘導がIRF5によってどのように制御されているのか明らかにするため、IRF5欠損マウスの解析を行なった。昨年度までに、Fas依存的アポトーシスにおいてIRF5が重要な役割を果たし、IRF5欠損マウスがFasリガンド投与によるショック死に耐性である事を明らかにしている。これらの成果をもとに本年度においてさらに解析を行なった結果、IRF5欠損マウスでは肝臓の細胞におけるFasシグナル伝達経路のうちJNKを介するシグナルが減弱していることを見出した。また肝臓細胞のみではなく他の免疫応答関連細胞についても解析を行った結果、樹状細胞をTLR9のリガンドであるCpG-BDNAで刺激するとFas感受性の亢進が起こることを見出した。この反応はIRF5欠損細胞では誘導されず、IRF5がFasによるアポトーシスの感受性を調節していることが示された。この結果はIRF5がFas下流シグナルに関連する様々な遺伝子の誘導を制御する事で、Fasによるアポトーシスの感受性をコントロールし、特定の細胞にのみ選択的な死を誘導することを示唆している。本研究助成は最終年度となったが、今まで得られた貴重な結果に基づいて、今後IRF5の標的遺伝子を特定し、IRF5による選択的細胞死感受性の制御の生理的意義についてさらに検討を行なう予定である。

IRF家族是病毒等病原体感染时激活免疫系统的重要转录因子，其中IRF5通过刺激病原体识别受体Toll样受体(TLR)而被激活，并被炎症受体激活。例如IL-6在细胞因子诱导中发挥重要作用。另一方面，IRF5是p53诱导基因，据报道，它对于DNA损伤引起的Bcl-2转录诱导很重要。此外，近年来，IRF5已被证明发挥着重要作用在病毒感染过程中诱导细胞凋亡的作用也越来越明确。在这项研究中，我们分析了 IRF5 缺陷小鼠，以阐明 IRF5 如何控制病毒感染诱导的细胞凋亡诱导。去年，我们发现IRF5在Fas依赖性细胞凋亡中发挥重要作用，并且IRF5缺陷的小鼠对Fas配体给药诱导的休克死亡具有抵抗力。基于这些结果，我们今年进一步分析发现，在IRF5缺陷小鼠中，肝细胞Fas信号转导通路中JNK介导的信号减弱。此外，通过分析肝细胞和其他免疫反应相关细胞，我们发现用 TLR9 配体 CpG-BDNA 刺激树突状细胞可以增加 Fas 敏感性。这种反应在 IRF5 缺陷细胞中并未诱导，表明 IRF5 调节 Fas 诱导的细胞凋亡敏感性。这些结果表明IRF5通过控制与Fas下游信号相关的各种基因的诱导来控制对Fas诱导的细胞凋亡的易感性，从而仅诱导特定细胞的选择性死亡。今年是这项研究资助的最后一年，但根据迄今为止所获得的宝贵成果，我们计划鉴定IRF5的靶基因，并进一步研究IRF5控制选择性细胞死亡敏感性的生理意义。