神経変性と精神疾患をつなぐアミロイド:ハンチントン病における精神障害機構の解明

连接神经变性和精神疾病的淀粉样蛋白：阐明亨廷顿病精神疾病的机制

基本信息

批准号：
22680030
负责人：
田中元雅
金额：
$ 11.48万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22680030/
关键词：
ハンチントン病精神疾患アミロイド

项目摘要

本年度は、円偏光二色性や赤外光などの分光学的手法や電子顕微鏡を用いて、家族性精神障害の原因蛋白質であるDISC1(Disrupted in Schizophrenia)がβシートに富んだ線維状の蛋白質凝集体である"アミロイド"を生成することを明らかにした。また、DISC1の凝集体はアミロイドへの親和性が高い色素であるチオフラビンやコンゴーレッドとよく結合した。またDISC1凝集体が界面活性剤(SDS)に対する抵抗性を示すことをフィルタートラップ法から明らかにした。次に、これらの知見をもとに、DISC1の凝集化に着目してハンチントン病にみられる精神障害の発現機構の解明を目指した。ハンチントン病モデルマウスR6/2の大脳やモデル細胞のホモジネートを用いて、フィルタートラップ法や、不溶性分画を用いたウエスタンブロッティングにより、ハンチンチン凝集体の中に、DISC1が取り込まれていることを見出した。さらに相補的に、ハンチントン病モデルマウス脳において、DISC1がハンチンチン凝集体へ取り込まれ、可溶性DISC1の量が野生型マウスに比べて減少していた。さらに、DISC1はハンチンチン凝集体と共局在することがR6/2マウスの免疫染色から明らかになった。さらに、in vitroの解析でハンチンチン凝集体はDISC1の凝集化を著しく加速させ、それによってDISC1凝集体がよりβシートに富んだ構造に変化することを見出した。以上の結果から、ハンチンチン凝集体の存在下で、DISC1の凝集化によるその機能低下がハンチントン病にみられる精神障害の発現に関与していることが示唆された。

今年，我们透露，使用光谱技术（例如圆形二色症和电子显微镜和电子显微镜），蛋白质（在精神分裂症中破坏），负责家族性精神病的蛋白质，一种蛋白质，可产生“淀粉样蛋白”，这是一种富含β的纤维蛋白聚集体。此外，Disc1的聚集体与噻莫替班氨酸和刚果红，对淀粉样蛋白具有高亲和力的颜料。此外，过滤器捕获方法表明，盘骨料对表面活性剂（SDS）表现出抗性。接下来，根据这些发现，我们重点介绍了Disc1的聚集，旨在阐明在亨廷顿氏病中看到的精神障碍表现的机制。使用亨廷顿氏病小鼠R6/2的大脑和模型细胞的匀浆，我们发现，二氧化激素是通过使用不溶性馏分的过滤器捕获和蛋白质印迹将盘掺入亨廷顿蛋白聚集体中的。此外，在亨廷顿氏病模型小鼠的大脑中，圆盘1被掺入亨廷顿蛋白聚集体中，与野生型小鼠相比，二氧化碳1被纳入亨廷顿蛋白聚集体。此外，在R6/2小鼠中进行免疫染色表明，盘与亨廷顿蛋白聚集体共定位。此外，在体外分析中，Huntingtin聚集物显着加速了Disc1的聚集，这将Disc1聚集物转化为更富含β片的结构。上述结果表明，在存在亨廷顿蛋白聚集体的情况下，其由DISC1的聚集引起的功能下降与亨廷顿氏病中的精神疾病的发展有关。