ハンチントン病における精神疾患症状の発現機構解明

阐明亨廷顿病精神症状的表达机制

• 批准号: 22930029
• 负责人: 猫沖 陽子
• 金额: $ 0.36万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22930029/
• 关键词: アミロイド; ハンチントン病; 精神疾患

本研究ではハンチントン病の症状のひとつである精神障害の発現機構を解明するために、家族性の統合失調症を含む精神障害に関与するDISC1とハンチントン病の原因蛋白質ハンチンチンとの共凝集性および凝集体形成が神経細胞に及ぼす影響を調べた。DISC1はアミロイド様の凝集体を形成するが、ハンチンチン凝集体を種として加えると凝集性が著しく加速することが明らかになった。DISC1凝集体の凝集性は、種として加えるハンチンチン蛋白質に含まれるポリグルタミン鎖の長さや凝集体の構造に依存していることが明らかになった。さらにDISC1凝集体の構造は、種として加えたハンチンチン凝集体の構造に依存していることが分光法から明らかになった。これらの結果より、ハンチントン病患者脳において異常ハンチンチン蛋白質が凝集する過程でDISC1の凝集性が上昇し、本来の機能の喪失が示唆される。ハンチントン病のモデルマウスR6/2の脳において、DISC1が凝集し難溶性を示していることをフィルタートラップ法から明らかにした。同様に、ハンチントン病患者脳においてもDISC1が凝集していることを明らかにした。精神障害を引き起こす分子機序を解明するために、神経の発達に重要なDISC1結合蛋白質であるPDE4について研究を行った。培養細胞にハンチンチンとDISC1、PDE4を発現させると、異常ハンチンチンとPDE4との結合が低下していることが、免疫沈降実験により明らかになった。ハンチントン病モデルマウス脳におけるPDE4の活性は野生型に比べて高く、さらにその活性は週齢依存的に増加傾向を示すことが分かった。以上から、ハンチンチンとDISC1の共凝集によるPDE4活性の増加が、ハンチントン病において精神障害を発現させている可能性が示唆された。

在本研究中，我们研究了与家族性精神分裂症等精神障碍相关的DISC1和亨廷顿舞蹈病的致病蛋白亨廷顿蛋白的共聚集，以阐明精神障碍（亨廷顿舞蹈病的症状之一）的表达机制。我们研究了聚集体形成对神经​​元的影响。 DISC1 形成淀粉样蛋白样聚集体，并且添加亨廷顿蛋白聚集体作为种子显着加速聚集。结果表明，DISC1聚集体的聚集特性取决于作为种子添加的亨廷顿蛋白中所含的聚谷氨酰胺链的长度和聚集体的结构。此外，光谱显示 DISC1 聚集体的结构取决于作为种子添加的亨廷顿蛋白聚集体的结构。这些结果表明，亨廷顿病患者大脑中异常亨廷顿蛋白聚集过程中DISC1的聚集增加，导致其原有功能丧失。使用过滤捕集法，我们发现 DISC1 在亨廷顿病模型小鼠 R6/2 的大脑中聚集且难溶。同样，DISC1被发现聚集在亨廷顿病患者的大脑中。为了阐明导致精神障碍的分子机制，我们对 PDE4（一种对神经发育至关重要的 DISC1 结合蛋白）进行了研究。免疫沉淀实验表明，当培养细胞中表达亨廷顿蛋白、DISC1和PDE4时，异常亨廷顿蛋白与PDE4之间的结合减少。研究发现，亨廷顿病模型小鼠大脑中PDE4的活性高于野生型小鼠，且活性随年龄增加而呈增加趋势。这些结果表明，由于亨廷顿蛋白和 DISC1 的共聚集而导致的 PDE4 活性增加可能会导致亨廷顿病的精神疾病。