ハンチントン病原因蛋白質の凝集機構とアルギニン誘導体による凝集阻害機構の理論研究

亨廷顿病致病蛋白聚集机制及精氨酸衍生物聚集抑制机制的理论研究

基本信息

批准号：
22KJ3190
负责人：
谷本勝一
金额：
$ 2.83万
依托单位：
National Institutes of Natural Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

異常伸長ポリグルタミン(polyQ)鎖をもつ変異ハンチンチン(mHTT)は神経細胞内に凝集し、ハンチントン病を引き起こすことが知られている。本研究では、mHTTの凝集メカニズム、mHTTの凝集をアルギニンとそのエステル誘導体が阻害するメカニズム、及びアミノ酸の中でアルギニンだけがmHTTに対する凝集阻害効果をもつ要因を、理論的に解明することを目的としている。2022年度は、アルギニンによるmHTTの凝集阻害メカニズムを解析する上で基礎となる、polyQ鎖に対するアルギニンの凝集阻害メカニズムの解明のためのシミュレーション研究に取り組んだ。系として、1.polyQ鎖のみを含む水溶液系、2.polyQ鎖の周囲にアルギニンを多数配置した水溶液系、3.polyQ鎖の周囲にリジンを多数配置した水溶液系の三種類作成し、分子動力学シミュレーションを行った。シミュレーション手法には拡張アンサンブル法の一つであるレプリカ置換法を適用した。polyQ鎖の分子内βシート構造の形成確率を計算したところ、対象とした三種類の水溶液系の間に明確な差は見られなかった。一方で、polyQ鎖と接触するアルギニンまたはリジンの個数を計算した結果、アルギニンの方がpolyQ鎖と接触する個数が多いことが分かった。この結果は、アルギニンは他のアミノ酸よりもpolyQ鎖の近傍に多く存在することでpolyQ鎖が他のpolyQ鎖と相互作用するのを防ぎ、凝集を阻害していることを示唆している。さらに、polyQ鎖とアルギニンまたはリジンとの間に形成される水素結合について解析したところ、アルギニンの方が多くの水素結合をpolyQ鎖との間で形成し、なおかつ、二つのアミノ酸の側鎖の構造の違いが水素結合の数の差に大きく影響を及ぼしていることが分かった。

已知具有异常伸长的聚谷氨酰胺（PolyQ）链的突变亨廷汀（MHTT）在神经元内聚集并引起亨廷顿氏病。这项研究的目的是从理论上阐明MHTT聚集的机制，精氨酸及其酯衍生物抑制MHTT聚集的机制以及单独精氨酸对氨基酸中MHTT具有抑制作用的因素。在2022年，我们研究了仿真研究，以阐明精氨酸聚集抑制对PolyQ链的机制，这是分析精氨酸对MHTT的凝集抑制机制的基础。制备了三种类型的系统：1。仅包含PolyQ链的水溶液系统，2。在PolyQ链周围放置许多精氨酸的水溶液系统，3。进行水溶液系统，其中将许多裂解液放置在PolyQ链周围，并进行分子动力学模拟。将复制品替换方法（扩展的集合方法之一）应用于仿真方法。当计算PolyQ链分子内β-表片结构的形成概率时，在针对的三种类型的水溶液系统之间找不到明显的差异。另一方面，计算了与Polyq链接触的精氨酸或赖氨酸的数量，发现精氨酸与PolyQ链具有更多接触。该结果表明，与其他氨基酸相比，在Polyq链的附近存在精氨酸，从而阻止了Polyq链与其他PolyQ链相互作用，从而抑制聚集。此外，当分析Polyq链和精氨酸或赖氨酸之间形成的氢键时，发现精氨酸在PolyQ链之间形成更多的氢键，并且两个氨基酸的侧链结构的差异对氢键差的差异具有显着影响。