ハンチンチン結合タンパク質のなかから同定した新規転写因子

从亨廷顿蛋白结合蛋白中鉴定出一种新型转录因子

• 批准号: 18700354
• 负责人: 山中 智行
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18700354/
• 关键词: ハンチントン病; 転写因子; NF-Y; 神経変性; 凝集体; HSP70; ハンチンチン; ポリグルタミン; 神経疾患

ハンチントン病等のポリグルタミン病は、優性遺伝性の神経変性疾患であり、原因遺伝子内の翻訳領域のCAGリピートが正常型に比べ約2〜3倍に異常に伸長することによって生じる。結果、遺伝子産物のポリグルタミン鎖が伸長され、この伸長ポリグルタミン含有タンパク質が毒性を獲得することにより、神経細胞の機能障害、変性をきたすと考えられている。病態機序としては、伸長ポリグルタミン含有タンパク質が核内に凝集体(核内封入体)を形成すること、また、核移行を人為的に阻害すると神経変性効果が劇的に減少することから、核内が主要な作用部位であると考えられている。さらに、モデルマウス等を用いた遺伝子プロファイル解析から、特定の遺伝子の発現異常が作用点の1つであると考えられている。私は、ハンチントン病モデル細胞から精製した核内凝集体の網羅的質量分析より、変異ハンチンチン(伸長ポリグルタミン含有ハンチンチン)に相互作用する新規タンパク質として、転写因子であるNF-Yを同定した。さらに、ハンチントン病モデルマウス脳において、変異ハンチンチンの凝集体はNF-Yを取り込むことにより、NF-Yを介したHSP70シャペロンタンパク質の転写活性を低下させることを見出した。このHSP70は変異ハンチンチンによる神経変性に抑制的に働いていることがすでに報告されている。よって、本研究より見出された変異ハンチンチンによるHSP70の発現抑制機構は、ハンチントン病の病態進行に深く関わっていることが示唆される。

聚谷氨酰胺疾病，例如亨廷顿氏病，是一种主要的遗传神经退行性疾病，并且发生在病毒基因内的翻译区域中CAG重复时，异常延伸的延伸大约是正常情况的2-3倍。结果，扩展了基因产物的聚谷氨酰胺链，扩展的含聚谷氨酰胺的蛋白质会获得毒性，从而导致神经元功能障碍和变性。作为一种病理机制，核中聚集体（核包容体）的形成，并且人为地抑制核易位大大降低了神经退行性效应的事实，因此该核被认为是作用的主要部位。此外，从使用模型小鼠的遗传分析分析中，人们认为特定基因的异常表达是作用点之一。我将转录因子NF-Y鉴定为一种新型蛋白质，它与突变的亨廷顿蛋白（含聚谷氨酰胺的扩展亨廷顿蛋白）相互作用，该蛋白质通过从亨廷顿疾病模型细胞中纯化的核定型的全面质谱进行了质谱。此外，我们发现突变的亨廷顿蛋白聚集体降低了亨廷顿氏病模型小鼠大脑中Hsp70伴侣蛋白的NF-Y介导的转录活性。据报道，HSP70的作用抑制了由突变体亨廷汀引起的神经变性。因此，建议在这项研究中发现的突变体亨廷顿抑制HSP70表达的机制与亨廷顿氏病的进展非常涉及。

项目成果

変異ハンチンチンの新規下流因子の同定

突变亨廷顿蛋白的新下游因子的鉴定

• 发表时间: 2007
• 作者: 山中智行;宮崎晴子;小山文隆;黒沢大;鷲頭知花;貫名信行
• 通讯作者: 貫名信行