Screening of a novel strain that suppresses neurodegeneration

筛选抑制神经退行性变的新菌株

基本信息

批准号：
21K19458
负责人：
山中智行
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19458/
关键词：
タンパク質凝集体神経変性疾患 αシヌクレインプリオン

项目摘要

異常タンパク質の凝集・蓄積は、多くの神経変性疾患に見られる共通の病態であり、神経の機能障害や細胞脱落に深く関わっている。これまで、これら毒性のある凝集体を消失させることが主な治療戦略であったが、現在は発症前の予防的な措置が重要と指摘されている。しかし、凝集の時期を正確に予見し予防薬を投与し続けることは現時点では難しい。さらに、最近、タンパク質凝集体がプリオンのストレインのように異なる病態を伝播することも見いだされ、疾患の治療・予防法の確立をより困難にしている。本研究では、発想を180度転換し、毒性のない良性の凝集体（ストレイン）を作製し、これを用いて凝集体の毒性化を競合的に阻害し神経変性を抑制するという、全く新しい治療戦略の確立に挑戦する。これまでに、αシヌクレインの変異体タンパク質ライブラリーを作成し、凝集反応後にプロテオミクスを行い、変異を網羅的に同定する実験系を確立してきたが、本年度は、同定された変異がどのように凝集を制御するかを明らかとし、第45回日本分子生物学会年会のサイエンスピッチやポスターで発表した。一方、疾患脳を用いたプロテオミクスによりαシヌクレインの新たな部位のリン酸化を同定し、これが毒性オリゴマー形成を誘導することも明らかとした（Matsui H,,, Yamanaka T et al. PNAS in press）。また、第12回生理研-脳研-ヒト進化研究センター合同シンポジウムでは、αシヌクレイン凝集体の伝播に関わる新規因子の同定について口頭発表した。

异常蛋白质的聚集和积累是在许多神经退行性疾病中发现的一种常见病理，并且深深地参与了神经元功能障碍和细胞脱落。到目前为止，主要治疗策略一直是消除这些有毒骨料，但现在指出，症状发作前的预防措施很重要。但是，目前很难准确预测聚集的时间并继续使用预防药物。此外，最近已经发现，蛋白质聚集体传递了不同的病理，例如王室菌株，这使得建立治疗和预防疾病的方法变得更加困难。这项研究将挑战建立一种全新的治疗策略，在该策略中，我们将改变180度的想法，以创建良性，无毒的聚集体（菌株），我们用来竞争地抑制聚集体的毒性并抑制神经变性。到目前为止，我们已经建立了实验系统，这些系统是为了通过在凝集反应后执行蛋白质组学来全面识别突变的实验系统。但是，今年，我们揭示了该突变如何控制聚集，并在日本分子生物学学会的第45届年会上的科学宣传和海报中介绍了它们。另一方面，使用患病的大脑的蛋白质组学在α-突触核蛋白的新部位鉴定出磷酸化，从而诱导有毒的低聚物的形成（Matsui H ,, Yamanaka t e in Press中）。此外，在生理学研究中心的第十二届生理研究中心关节研讨会上，我们介绍了鉴定与α-突触核蛋白聚集体传播的新因素的鉴定。