ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用

核应激在多聚谷氨酰胺病理学中的分析及治疗应用

• 批准号: 20023011
• 负责人: 岡澤 均
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023011/
• 关键词: ポリグルタミン病; DNA損傷修復; DNA2重鎖切断; ハンチンチン; ハンチントン病; Ku70; インタラクトーム; トランスジェニックマウス; HMGB; 核タンパク

ポリグルタミン病は遺伝子変異によって生じる異常ポリグルタミン病タンパク質が、様々な正常タンパクと結合して、転写、スプライシング、軸索輸送、シナプス伝達、ミトコンドリア膜電位など様々な細胞機能を障害する。しかし、この中で、どの機能異常が病態相互の比較の上で最重要なのかは明らかではない。一方で、変異タンパクが核内部に移行することが病態発現の上で必須であることが、複数のグループの実験結果から証明されている。私たちは、核内に移行した変異タンパクが如何なる核タンパクの機能障害をもたらすかを明らかにするために、Ataxin-1あるいはhuntingtinを発現する初代培養神経細胞(大脳、小脳、線条体)から抽出した可溶性核タンパクのプロテオーム解析を行い、結果として、複数疾患の病態に共通してDNA修復に必須なHMGBタンパクが減少すること、これに伴ってDNA損傷シグナルが神経細胞において亢進することを明らか明らかにした(Qi et al., Nature Cell Biology)。また、ショウジョウバエモデルにおいてHMGBタンパクを補正すると、変異ポリグルタミンタンパクによる複眼の神経変性を抑制できることを明らかにした。本研究においては、このDNA損傷修復障害仮説をさらに確かにすることを目的とした。その結果、インタラクトーム解析をきっかけにDNA損傷修復タンパクKu70がハンチントン病原因タンパクと結合すること、この結合によりDNA2重鎖切断修復が阻害されること、さらにKu70の補給が病態をin vivoレベルで改善することを示した(JCB in press)。これらの成果は、老化と同様にDNA損傷修復がポリグルタミン病の主要な病態として存在していることを示しており、また治療開発への指針を与えるものである。

聚谷氨酰胺疾病是由由遗传突变引起的异常聚谷氨酰胺疾病蛋白引起的，与各种正常蛋白结合并损害各种细胞功能，包括转录，剪接，轴突转运，突触传播和线粒体膜电位。但是，尚不清楚哪些功能异常在比较病理状况方面最重要。另一方面，多组的实验结果证明，将突变蛋白转移到核中对于病理发育至关重要。为了澄清哪种核蛋白迁移到细胞核中，我们对从原发性培养神经元（脑，小脑和纹状体）中提取的可溶性核蛋白进行了蛋白质组学分析，表达了ataxin-1或huntingtin，因此，我们发现HMGB蛋白是对DNA损害的必不可少的，而DNA损害的疾病是多重的，并且是多重损害的，并且会损害多重的病理学。神经元（Qi等人，自然细胞生物学）。此外，据透露，在果蝇模型中纠正HMGB蛋白可以抑制由突变聚谷氨酰胺蛋白引起的复合眼神经变性。这项研究旨在进一步确认此DNA损伤修复假设。结果表明，相互作用分析触发了DNA损伤修复蛋白KU70与亨廷顿病原蛋白的结合，抑制了DNA双链破裂修复，并且补充KU70可改善体内病理的病理（Press In Press）。这些结果表明，DNA损伤修复（如衰老）是聚谷氨酰胺疾病的主要病理，并为治疗性发育提供了指导。

项目成果

ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用

核应激在多聚谷氨酰胺病理学中的分析及治疗应用

• 发表时间: 2009
• 作者: Takizawa;et.al.;岡澤均
• 通讯作者: 岡澤均

PQBP1異常による発達障害の分子機構

PQBP1异常引起发育障碍的分子机制

• 发表时间: 2010
• 期刊: 実験医学 128
• 作者: 伊藤日加瑠;岡澤均
• 通讯作者: 岡澤均

Pol II特異的阻害薬、α-アマニチンが引き起こす非特異的で緩慢な細胞死(TRIAD)

Pol II 特异性抑制剂 α-鹅膏蕈碱诱导的非特异性缓慢细胞死亡 (TRIAD)

• 发表时间: 2009
• 期刊: ケミカルバイオロジー 12
• 作者: 田村拓也;岡澤均
• 通讯作者: 岡澤均

Polyglutamine tract binding protein-1 is an intrinsically unstructured protein

聚谷氨酰胺束结合蛋白-1 是一种本质上非结构化的蛋白质

• DOI: 10.1016/j.bbapap.2009.03.001
• 发表时间: 2009
• 期刊: Biochim Biophys Acta
• 作者: Takahashi;M.;Mizuguchi;M.;Shinoda;H.;Aizawa;T.;Demura;M.;Okazawa;H.;and Kawano;K.
• 通讯作者: K.

Knock down of PQBP1 inpairs anxiety-related cognition in mouse

PQBP1 的敲低会损害小鼠的焦虑相关认知

• 发表时间: 2009
• 作者: Ito H;Yoshimura N;Kurosawa M;Ishii S;Nukina N;Okazawa H.
• 通讯作者: Okazawa H.