ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用

核应激在多聚谷氨酰胺病理学中的分析及治疗应用

基本信息

批准号：
18023014
负责人：
岡澤均
金额：
$ 4.99万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

ポリグルタミン病は遺伝子変異によって生じる異常なポリグルタミンタンパクが、様々な正常タンパクと結合することが知られ、この結合を介して、転写、スプライシング、軸索輸送、シナプス伝達、ミトコンドリア膜電位など様々な細胞機能の障害が報告されてきている。しかし、この中で、どの機能異常が病態の上で最も重要なのかは明らかではない。一方で、変異タンパクが核内部に移行することが病態発現の上で必須であることが、複数のグループの実験結果から証明されている。私たちは、核内に移行した変異タンパクが如何なる核タンパクの機能障害をもたらすかを明らかにするために、Ataxin-1あるいはhuntingtinを発現する初代培養神経細胞(大脳、小脳、線条体)から抽出した可溶性核タンパクのプロテオーム解析を行い、結果として、複数疾患の病態に共通してDNA修復に必須なHMGBタンパクが減少すること、DNA損傷シグナルが神経細胞において亢進することを明らかにした(Qi, et. al., Nature Cell Biology)。また、ショウジョウバエモデルにおいてHMGBタンパクを補正すると、変異ポリグルタミンタンパクによる複眼の神経変性を抑制できることを明らかにした。これらの結果は、神経変性が老化と同様なDNA損傷蓄積を主要な病態としていること、さらにある年齢からは、早老症などと同様な分子背景を持つことを示唆している。

众所周知，由基因突变引起的多谷氨酸疾病与各种正常蛋白结合，并通过这种键，各种转录，旋转，轴转运，突触传播，线粒体膜等。已经报道了细胞功能。但是，目前尚不清楚哪种功能异常在这种情况下最重要。另一方面，已经通过多个组实验证明了突变蛋白转移到细胞核对于病理表达至关重要。从第一代神经细胞（脑，小脑，无线体），从第一代神经细胞（脑，脑，无线体），表达ataxin-1或huntingtin，以阐明哪些核蛋白功能障碍已过渡到哪些核蛋白质功能障碍已过渡到核。结果，提取的核蛋白的蛋白质分析表明，HMGB蛋白对于与多种疾病的病理相同的DNA恢复至关重细胞（Qi）。此外，据揭示了Shoujobae模型中HMGB蛋白的校正可以抑制由于突变的Polygur tamintentaku引起的化合物的神经变性。这些结果表明，神经结构具有DNA积累的主要病理状况，这与衰老相似，并且其分子背景与一定年龄的衰老相同。

项目成果

期刊论文数量（23）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

神経変性疾患の予防・治療薬

神经退行性疾病的预防/治疗药物

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

プロテオミクス解析によって明らかになった新しいポリグルタミン病態としてのゲノトキシックストレス

蛋白质组学分析揭示基因毒性应激作为一种新的多谷氨酰胺病理学

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hitoshi Okazawa;Mei-Ling Qi;岡澤均;岡澤均;岡澤均
通讯作者：
岡澤均

PQBP1の細胞周期への関連性について

关于PQBP1与细胞周期的关系

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
高橋慧子;Hong Luo;田川一彦;安達(玉盛)三美;北嶋繁孝;岡澤均
通讯作者：
岡澤均

Polyglutamine binding protein-1(PQBP1)異常による小頭症の分子発症機構

聚谷氨酰胺结合蛋白1（PQBP1）异常引起小头畸形的分子机制

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hong Luo;Keiko Takahashi;Yun-Long Qi;Mami Terao;Miho Hoshino;Mikio Hoshino;Tina Rich;and Hitoshi Okazawa;岡澤均
通讯作者：
岡澤均

新たな精神遅滞モデルショウジョウバエ、PQBP-1変異体の解析

精神发育迟滞新模型果蝇PQBP-1突变体分析

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
田村拓也;堀内大輔;岡澤均
通讯作者：
岡澤均

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通讯作者：
岡澤均