Clarification of the molecular mechanism underlying the neuronal death induced by ACE inhibition in APP transgenic mouse

阐明APP转基因小鼠ACE抑制诱导神经元死亡的分子机制

基本信息

批准号：
22700399
负责人：
ZOU Kun
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Iwate Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

Amyloidβ-protein 1-42(Aβ42), as well as the elevation of the ratio of Aβ42 to the shorter major form of Aβ40, has been identified as important in early events in the pathogenesis of Alzheimer's disease. We have reported that Aβ40 has neuroprotective effects against metal-induced oxidative damage and Aβ42-induced neuronal death. We then identified angiotensin-converting enzyme(ACE) as an Aβ42-to-Aβ40-converting enzyme and found that ACE inhibition enhances Aβ42 deposition. ACE is one of the most commonly targeted enzymes by inhibitors in elderly hypertensive populations. To investigate whether ACE inhibition leads to neurodegeneration in the brain of Alzheimer's disease mouse model, we performed a long-term treatment of Tg2576 mice with a high or a low dose of ACE inhibitor. The treatment with high dose ACE inhibitor significantly reduced blood pressure and resulted in a lower survival rate of mice compared with the control and the low-dose treatment. In addition to the increase of Aβ42 deposition, other Alzheimer-like pathologies were also found in the brain of the high-dose ACE inhibitor treatment group, such as a thinner cerebral cortex, an enlarged lateral ventricle and enhanced tau phosphorylation. These results suggest that potent inhibition of ACE may be a risk factor for the development of Alzheimer's disease.

淀粉样蛋白 β-蛋白 1-42 (Aβ42) 以及 Aβ42 与 Aβ40 的较短主要形式的比率升高，已被确定在阿尔茨海默氏病发病机制的早期事件中具有重要作用。我们已报道 Aβ40 具有神经保护作用。对金属诱导的氧化损伤和 Aβ42 诱导的神经元死亡的作用然后我们将血管紧张素转换酶（ACE）确定为一种。 Aβ42 至 Aβ40 转化酶，发现 ACE 抑制可增强 Aβ42 沉积，是老年高血压人群中抑制剂最常靶向的酶之一。我们用高剂量或低剂量的 ACE 抑制剂对 Tg2576 小鼠进行了长期治疗。高剂量的 ACE 抑制剂治疗显着降低了血压并导致存活率降低。与对照组和低剂量治疗组相比，除了 Aβ42 沉积增加外，高剂量 ACE 抑制剂治疗组的大脑中还发现了其他类似阿尔茨海默病的病变，例如大脑皮层变薄。、扩大的侧脑室和增强的 tau 磷酸化这些结果表明，ACE 的有效抑制可能是阿尔茨海默氏病发生的危险因素。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A novel Aβ-converting activity of angiotensin-converting enzyme and its role in Alzheimer's disease

血管紧张素转换酶的新型 Aβ 转换活性及其在阿尔茨海默病中的作用

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
Seikagaku
影响因子：
0
作者：
Zou K.;Michikawa M. and Komano H
通讯作者：
Michikawa M. and Komano H

Differential appearance of serum Aβ43 and Aβ42 in the patients with Alzheimer's disease

阿尔茨海默病患者血清 Aβ43 和 Aβ42 的差异表现

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
Translational Medic
影响因子：
0
作者：
Zou K;Liu S;Liu J;Tanabe C;Maeda T;Terayama Y;Takahashi S and Komano H
通讯作者：
Takahashi S and Komano H

ER-stress-inducible Herp, facilitates the degradation of immature nicastrin

DOI：
10.1016/j.bbagen.2011.04.017
发表时间：
2011-08-01
期刊：
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS
影响因子：
3
作者：
Marutani, Toshihiro;Maeda, Tomoji;Komano, Hiroto
通讯作者：
Komano, Hiroto

Enhanced Alzheimer's-like pathology by ACE inhibition in APP transgenic mouse brain

通过 APP 转基因小鼠大脑中的 ACE 抑制增强阿尔茨海默病样病理学

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
ゾウクン;劉俊俊;劉しゅ余;田邊千晶;前田智司;道川誠;駒野宏人
通讯作者：
駒野宏人

Two active domains of ACE are essential for Aβ43-converting activity

ACE 的两个活性结构域对于 Aβ43 转换活性至关重要

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kun Zou;Junjun Liu;Atsushi;Watanabe;Shuyu Liu;Chiaki tanabe;Tomoji Maeda;Ryutaro Oba;Makoto Michikawa;Hiroto Komano
通讯作者：
Hiroto Komano