精神疾患における凝集性タンパク質の構造機能解析

精神疾病中聚集蛋白的结构和功能分析

基本信息

批准号：
11F01512
负责人：
田中元雅
金额：
$ 0.96万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

项目摘要

精神疾患や自閉症研究は、近年のシーケンサー技術の発展に伴うゲノムワイドな遺伝学的研究によって、数多くの危険因子や新規な点変異の同定、コピー数変動の発見など一定の成果を見せてきた、しかし、その症状の幅が広く複雑であり、原因も遺伝因子、環境因子の両方が関与しているため、いまだこれら疾患の根本的な理解は進んでいない。これまでの既存の概念でこれら疾患を説明することは難しく、新たな発想、概念に基づく研究が必要である。本研究では、これまでの知見をもとに、精神疾患危険因子の凝集化による機能の喪失・獲得に着目し、精神疾患の病態解明を目指す。本研究では、シナプスに存在する、統合失調症や自閉症の危険因子タンパク質の多くが過剰発現によって凝集しやすいことを培養細胞や初代培養ニューロンを用いた生化学的、免疫化学的な解析で明らかにした。そこで次に、タンパク質の凝集化が精神障害に関わるかをより一般的に検討するために、大脳内の前頭葉と海馬で主要なタンパク質分解系の一つであるオートファジー機能を欠損させたマウスを用いた解析を行った。その結果、予想通り、脳内の同部位でDISC1などの多くの精神疾患危険因子の凝集体を見出し、その多くはp62の凝集体と共局在した。また、このマウス脳において、スパインのサイズが小さくなり、電気生理実験から、長期増強の誘導や基底レベルでの神経伝達能が低下していることが明らかになった。次に、このマウスが精神障害を示すか検討したところ、社会性の欠如や新奇性追求の欠如などの表現型を示すことを見出した。これらの結果は、シナプスにおける精神疾患危険因子タンパク質の凝集化が精神障害の発現に関わっていることを示唆している。

关于精神疾病和自闭症的研究通过全基因组遗传研究表现出了某些结果，并伴随着测序技术的最新进展，包括鉴定众多危险因素，新的点突变以及发现拷贝数变化。但是，广泛的症状很复杂，涉及遗传和环境因素，因此对这些疾病的基本了解尚未发展。到目前为止，很难使用现有概念来解释这些疾病，并且必须基于新思想和概念进行研究。根据先前的发现，本研究旨在通过关注精神疾病危险因素的损失和功能的丧失和功能来阐明精神疾病的病理。在这项研究中，使用培养细胞和原发性神经元的生化和免疫化学分析表明，精神分裂症和自闭症中存在的许多危险因素蛋白质蛋白质易于过度表达，因此很容易聚集。接下来，为了更普遍地检查蛋白质聚集是否参与精神疾病，我们使用缺乏自噬功能的小鼠进行了分析，这是额叶和大脑区域中额叶和海马的主要蛋白水解系统之一。正如预期的那样，正如预期的那样，在大脑的同一部位发现了许多精神危险因素（例如DISC1）的聚集体，其中许多与p62骨料共定位。此外，小鼠脑的脊柱大小减小，电生理实验表明，长期增强和基础水平的神经递质能力降低。接下来，我们研究了这只老鼠是否表现出精神障碍，发现它表现出表型，例如缺乏社会性和缺乏新颖性追求。这些结果表明，突触中精神病风险因素蛋白的聚集与精神病的发展有关。