精神疾患における凝集性タンパク質の構造機能解析

精神疾病中聚集蛋白的结构和功能分析

基本信息

批准号：
11F01512
负责人：
田中元雅
金额：
$ 0.96万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

项目摘要

精神疾患や自閉症研究は、近年のシーケンサー技術の発展に伴うゲノムワイドな遺伝学的研究によって、数多くの危険因子や新規な点変異の同定、コピー数変動の発見など一定の成果を見せてきた、しかし、その症状の幅が広く複雑であり、原因も遺伝因子、環境因子の両方が関与しているため、いまだこれら疾患の根本的な理解は進んでいない。これまでの既存の概念でこれら疾患を説明することは難しく、新たな発想、概念に基づく研究が必要である。本研究では、これまでの知見をもとに、精神疾患危険因子の凝集化による機能の喪失・獲得に着目し、精神疾患の病態解明を目指す。本研究では、シナプスに存在する、統合失調症や自閉症の危険因子タンパク質の多くが過剰発現によって凝集しやすいことを培養細胞や初代培養ニューロンを用いた生化学的、免疫化学的な解析で明らかにした。そこで次に、タンパク質の凝集化が精神障害に関わるかをより一般的に検討するために、大脳内の前頭葉と海馬で主要なタンパク質分解系の一つであるオートファジー機能を欠損させたマウスを用いた解析を行った。その結果、予想通り、脳内の同部位でDISC1などの多くの精神疾患危険因子の凝集体を見出し、その多くはp62の凝集体と共局在した。また、このマウス脳において、スパインのサイズが小さくなり、電気生理実験から、長期増強の誘導や基底レベルでの神経伝達能が低下していることが明らかになった。次に、このマウスが精神障害を示すか検討したところ、社会性の欠如や新奇性追求の欠如などの表現型を示すことを見出した。これらの結果は、シナプスにおける精神疾患危険因子タンパク質の凝集化が精神障害の発現に関わっていることを示唆している。

在精神疾病和自闭症研究领域，近年来测序技术的进步使全基因组遗传学研究成为可能，并取得了一定的成果，例如识别出众多的危险因素和新的点突变，以及然而，由于症状广泛且复杂，且病因涉及遗传和环境因素，因此对这些疾病的基本认识尚未取得进展。用现有的概念很难解释这些疾病，需要基于新的思想和概念的研究。在这项研究中，我们的目的是根据先前的知识，通过关注由于精神疾病危险因素的聚集而导致的功能丧失和获得，来阐明精神疾病的病理生理学。在这项研究中，我们通过使用培养细胞和原代培养神经元的生化和免疫化学分析证明，突触中存在的许多精神分裂症和自闭症危险因子蛋白在过度表达时往往会聚集。因此，为了更广泛地研究蛋白质聚集是否与精神障碍有关，我们创建了大脑额叶和海马中缺乏自噬（主要蛋白质降解系统之一）的小鼠，并利用自噬进行了分析。正如预期的那样，他们在大脑的同一区域发现了许多精神危险因素的聚集，包括 DISC1，其中许多与 p62 的聚集共存。此外，在这些小鼠的大脑中，棘的尺寸变小，电生理实验表明，长时程增强的诱导和基础水平神经元传递的能力降低。接下来，他们检查了这些小鼠是否表现出精神障碍，发现它们表现出缺乏社交能力和缺乏寻求新奇事物等表型。这些结果表明，精神疾病危险因子蛋白在突触处的聚集参与了精神疾病的发展。