細胞内スフィンゴ脂質局在変化による酸化ストレスと心血管疾患の発症機序の解析

细胞内鞘脂定位变化导致氧化应激和心血管疾病的发病机制分析

基本信息

批准号：
22659156
负责人：
尾池雄一
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22659156/
关键词：
スフィンゴ脂質細胞内局在酸化ストレス血管動脈硬化

项目摘要

スフィンゴミエリン合成酵素1(SMS1)は、ゴルジ体において、セラミドからスフィンゴミエリンを合成する酵素であり、スフィンゴ脂質の細胞内局在を調節する役割を持つ。近年、スフィンゴ脂質の代謝異常は、動脈硬化や不整脈などの心血管疾患の発症に関与することが知られつつある。しかし、心血管疾患を発症する際のスフィンゴ脂質の細胞内オルガネラ局在変化や、それに伴う細胞内シグナル伝達経路の活性化に関しては、これまでに明らかにされていない。そこで、本研究では、SMS1のノックアウトマウス(SMS1-KOマウス)をモデルマウスとして使用し、スフィンゴ脂質の細胞内オルガネラ局在変化や、それによって誘導されると予想される酸化ストレスが、心血管疾患の発症に関与しているか調べた。まず、SMS1-KOマウスの膵臓に関して、ミトコンドリアを回収してスフィンゴ脂質の量を調べたところ、野生型マウスのミトコンドリアに比べて、セラミド類の量が増加していた。この結果から、心血管疾患に関わる他の臓器(心臓や血管など)においても、SMS1-KOマウスのミトコンドリアでは、セラミド類の量が増加していると予想された。さらに、我々の別の研究により、SMS1-KOマウスでは膵臓や脂肪組織などにおいて酸化ストレスが亢進していることがわかりつつあったため、SMS1-KOマウスの心臓や血管においても酸化ストレスが亢進しているか調べた。しかし、SMS1-KOマウスの心臓や血管では酸化ストレスの顕著な上昇は観察されなかった。一方で、SMS1-KOマウスの血管について、アセチルコリン添加による血管弛緩実験を行った。その結果、SMS1-KOマウスの血管は、アセチルコリンにより弛緩されにくい傾向のあることがわかった。

鞘磷脂合酶1（SMS1）是高尔基体中从神经酰胺合成鞘磷脂的酶，具有调节鞘脂细胞内定位的作用。近年来，人们发现鞘脂代谢异常与动脉硬化、心律失常等心血管疾病的发生有关。然而，在心血管疾病的发展过程中，鞘脂细胞内细胞器定位的变化以及细胞内信号转导途径的相关激活迄今尚未阐明。因此，在本研究中，我们使用SMS1基因敲除小鼠（SMS1-KO小鼠）作为模型小鼠，研究鞘脂细胞内细胞器定位的变化以及预测这些变化是否会诱发心血管疾病的氧化应激。参与了该病的发病。首先，当我们从SMS1-KO小鼠的胰腺中收集线粒体并检查鞘脂含量时，我们发现与野生型小鼠的线粒体相比，神经酰胺的含量有所增加。由此结果预测，即使在与心血管疾病有关的其他器官（例如心脏和血管）中，SMS1-KO小鼠线粒体中的神经酰胺含量也会增加。此外，我们的其他研究表明，SMS1-KO小鼠的胰腺和脂肪组织中的氧化应激增加，因此我们认为SMS1-KO小鼠的心脏和血管中的氧化应激也增加了。有的。然而，在 SMS1-KO 小鼠的心脏和血管中没有观察到氧化应激的显着增加。另一方面，我们通过向SMS1-KO小鼠的血管中添加乙酰胆碱来进行血管舒张实验。结果表明，乙酰胆碱使 SMS1-KO 小鼠的血管松弛程度降低。