ミトコンドリアが制御する心組織恒常性維持機構解明と心疾患治療への応用

阐明线粒体控制的心脏组织稳态机制及其在心脏病治疗中的应用

基本信息

批准号：
21H04825
负责人：
尾池雄一
金额：
$ 27.04万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-05 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04825/
关键词：
ミトコンドリア心組織恒常性

项目摘要

我々は、本研究の準備研究の成果として、心臓に豊富に発現する新規lncRNA Carenの発現量が、心不全発症につながる加齢や高血圧などの圧負荷によるストレスによって減少することを明らかにした。さらに、Carenが心保護作用を有し、心機能恒常性維持に重要な役割を果たしていることを明らかにした。Carenによる心保護作用メカニズムとして、ミトコンドリア生合成を促進するTFAMの発現を増加させることでミトコンドリア生合成を促進し、活性酸素種の産生を増やすことなく心筋細胞におけるエネルギー産生を増強させること、心不全の発症・進展に寄与するDNA損傷応答経路活性化の鍵となるATMの活性化を促進するHint1の翻訳を阻害することで、心筋細胞におけるDNA損傷応答活性化を抑制することを解明した。以上より、加齢や圧負荷ストレスによって心筋細胞におけるCarenの発現量が低下することで、Carenによる心保護作用が減弱し、心筋細胞におけるミトコンドリアエネルギー代謝機能低下やDNA損傷応答活性化が促進され、心不全の発症・進展につながることが明らかとなった。また、マウスにおいて、大動脈縮窄（TAC）による圧負荷や運動負荷を与えた場合、いずれの場合も心筋細胞は肥大化するが、圧負荷による心筋細胞肥大は心線維化を伴い心機能低下（心不全）に繋がるのに対し、運動負荷による心筋細胞肥大では心線維化は認めず心機能低下には至らないことを確認した。また、運動負荷肥大心筋細胞では、ミトコンドリアの形態に影響は認められなかったが、圧負荷肥大心筋細胞では、クリステ構造の異常が認められることを見出した。さらに、運動負荷肥大心筋細胞では、ミトコンドリア生合成や呼吸機能の亢進を認めるが、逆に圧負荷肥大心筋細胞では低下することを見出した。

作为这项研究的准备研究的结果，我们透露，在心脏中大量表达的新型lncrna Caren的表达水平降低了，这是由于压力负荷（如衰老和高血压）引起的，这导致了心力衰竭的发作。此外，据揭示了卡伦具有心脏保护特性，并且在维持心脏稳态中起着重要作用。 We have elucidated that as a mechanism of cardioprotective action by Caren, it promotes mitochondrial biosynthesis by increasing the expression of TFAM, which promotes mitochondrial biosynthesis, and that it enhances energy production in cardiomyocytes without increasing the production of reactive oxygen species, and inhibits the translation of Hint1, which promotes the activation of ATM, which is key to activation DNA损伤反应途径有助于心力衰竭发展和发展，从而抑制心肌细胞中DNA损伤反应激活。从上面的角度来看，由于衰老和压力应力引起的心肌细胞中Caren表达水平的降低会降低Caren的心脏保护作用，这促进了线粒体能量代谢的下降以及心脏体现细胞中心脏模拟的DNA损伤反应的激活，导致心脏失败的发作和心脏失败。 Furthermore, in mice, when pressure or exercise load is applied due to aortic coarstinosis (TAC), cardiomyocytes become hypertrophic in all cases, but cardiomyocyte hypertrophy due to pressure load leads to cardiac function decline (heart failure), whereas cardiomyocyte hypertrophy due to exercise load does not show cardiac fibrosis and lead to cardiac function decline (heart failure), whereas运动负荷引起的心肌细胞肥大不会显示心脏纤维化并导致心脏功能下降。此外，尽管在肥厚的心肌细胞中对线粒体的形态没有影响，但发现在肥厚的心肌细胞压力下，CRISTA结构异常。此外，我们发现线粒体生物合成和呼吸功能在运动肥厚的心肌细胞中得到了增强，但另一方面，在肥厚的心肌细胞压力下，它会降低。

项目成果

期刊论文数量（42）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

日本抗加齢医学会雑誌アンチ・エイジング医学、抗慢性炎症とミトコンドリア恒常性による健康長寿戦略

日本抗衰老医学会杂志抗衰老医学，通过抗慢性炎症和线粒体稳态实现健康长寿的策略

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
1.門松　毅;尾池雄一
通讯作者：
尾池雄一

熊本大学大学院生命科学研究部分子遺伝学講座

熊本大学生命科学研究生院分子遗传学系

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Stroma-derived ANGPTL2 establishes an anti-tumor microenvironment during intestinal tumorigenesis

DOI：
10.1038/s41388-020-01505-7
发表时间：
2020-10-13
期刊：
ONCOGENE
影响因子：
8
作者：
Horiguchi, Haruki;Kadomatsu, Tsuyoshi;Oike, Yuichi
通讯作者：
Oike, Yuichi

老化メカニズムと加齢関連疾患の分子基盤

衰老机制和年龄相关疾病的分子基础

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kamiya Yasunari;Matsushita Masaki;Mishima Kenichi;Ohkawara Bisei;Michigami Toshimi;Imagama Shiro;Ohno Kinji;Kitoh Hiroshi;尾池雄一
通讯作者：
尾池雄一

ANGPTL2: a causal player in accelerating heart disease development in the aging

ANGPTL2：加速老龄化心脏病发展的因素

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Uehara Yuya;Ueno Shin-Ichi;Amano-Takeshige Haruka;Suzuki Shuji;Imamichi Yoko;Fujimaki Motoki;Ota Noriyasu;Murase Takatoshi;Inoue Takayoshi;Saiki Shinji;Hattori Nobutaka;Yuichi Oike
通讯作者：
Yuichi Oike