細胞内セラミド局在制御による心血管疾患の予防及び治療法の開発研究

调控细胞内神经酰胺定位防治心血管疾病方法的研究进展

基本信息

批准号：
20659127
负责人：
尾池雄一
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

スフィンゴミエリン合成酵素1(SMS1)は、ゴルジ体において、セラミドからスフィンゴミエリンを合成する酵素であり、この酵素を欠損させたマウス(SMS1-KOマウス)では生体内における脂質代謝に異常が生じ、重篤な症状を発すると推定される。実際、昨年度までの解析により、SMS1-KOマウスの示す『痩せ』の表現型は、脂肪組織の機能異常に起因する可能性が示唆されていた。そこで、本年度の研究においてはSMS1-KOマウスの脂肪組織の機能に着目して解析を行った。まず、脂肪組織の切片を調べたところ、SMS1-KOマウスでは脂肪細胞が著しく萎縮していることが明らかになった。また、メタボローム解析により脂質組成分析を行ったところ、脂肪組織においてはスフィンゴミエリン量が減少し、セラミド量が増加していることがわかった。恐らくは、SMS1を欠損させたために、スフィンゴミエリンに変換されなくなったセラミドが細胞内に蓄積したためと考えられる。さらに、セラミドは細胞死を誘導することが知られていることから、SMS1-KOマウスの脂肪組織では恒常的に細胞死が起っている可能性が考えられたため、マクロファージの増加を調べたところ、SMS1-KOマウスの脂肪組織ではマクロファージの浸潤が有意に増加していた。このことから、SMS1-KOマウスの脂肪組織では恒常的に細胞死が起っていると推定された。また、セラミドを介した細胞死は酸化ストレスを伴うことが報告されていることから、SMS1-KOマウスの酸化ストレス状態を調べたところ、SMS1-KOマウスの尿中には酸化ストレスマーカーである8-OHdGが有意に多く検出された。以上の結果から、脂肪組織におけるセラミド量の増加に伴う酸化ストレスの亢進と細胞死がSMS1-KOマウスが示す『痩せ』の原因であると推定された。

SPHIN垃圾linin合成酶1（SMS1）是一种酶，可以合成Ceramide的自旋垃圾lin，而小鼠（SMS1-KO小鼠）缺乏这种酶（SMS1-KO小鼠）会导致异常的脂质代谢估计会产生严重的症状。实际上，直到去年的分析表明，SMS1-KO小鼠指示的“薄度”的表达类型可能是由于型脑功能异常引起的。因此，在今年的研究中，我们分析了SMS1-KO小鼠脂肪组织的功能。首先，检查脂肪组织的糊状物表明SMS1-KO小鼠的脂肪细胞显着萎缩。此外，通过代谢组分析进行了脂质组成分析表明，脂肪组织中自旋垃圾的量减少，神经酰胺的量增加。可能，人们认为由于缺乏SMS1，它不再转化为旋转垃圾的神经酰胺在细胞中积累。此外，由于已知神经酰胺会诱导细胞死亡，因此据认为SMS1-KO小鼠可能会不断患有细胞死亡，因此我们检查了巨噬细胞的增加。由此，假定细胞死亡一直存在于SMS1-KO小鼠的脂肪组织中。同样，由于据报道，通过神经酰胺的细胞死亡伴随着氧化应激，因此已经显着检测到SMS1 -KO小鼠的氧化应激状态。从以上结果来看，据推测，由于脂肪组织中神经酰胺增加而导致的氧化应激和细胞死亡的增加是SMS1-KO小鼠所表明的“薄度”的原因。