メタボロミクスによる膵癌特異的代謝物の同定と膵液診断への展開

通过代谢组学鉴定胰腺癌特异性代谢物并开发胰液诊断

基本信息

批准号：
21659320
负责人：
田中雅夫
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659320/
关键词：
膵癌膵癌特異的代謝産物

项目摘要

これまで切除以外に治療法の選択肢がなかった膵癌においてもゲムシタビンが登場し、その後TS1など他の薬剤の有効性も示唆されている。今後膵癌においても個別化治療の導入が進むと考えられる。現在までDNA mutationやメチレーション、mRNA、蛋白レベルにおける解析により膵癌の治療予測因子の同定が進められてきた。一方、代謝物の総体を測定し、統計解析を行う知識発見型メタボロミクスの一手法として、質量分析装置(MS)を用いたメタボリック・プロファイリング法が注目を集めている。本手法は、試料の活性や意義に寄与する特徴を統計解析によって抽出することで、新たな知識発見(医薬品の安全性・毒性・薬効評価およびバイオマーカー同定など)へとつながる。しかしながら、現状では代謝産物による治療予測を目的とした報告例はない。昨年度までに膵癌における治療抵抗性に関わる代謝産物を同定するため、複数のゲムシタビン抵抗性株(Suit-2、Capan-1)を樹立し、LCMS-IT-TOFを用いて、樹立した各種抵抗性株および親株の細胞内代謝物を測定した。本年度は、得られた各種MSスペクトルデータは、SIMCA-P+(Umetrics)を用いた多変量統計解析に供した(直行型部分最小二乗法判別分析)。その結果、各種治療抵抗性株において、親株と比較して発現変動を示す複数のMSピークが認められた。さらに発現変動を示すMSピークの中から、両者の違いに対する寄与度の高いMSピークのアサインメントをデータベース照合ならびにMS/MS解析により行った。その結果、膵癌の治療抵抗性に関連する複数の代謝物が同定された。本研究によりメタボリック・プロファイリング法により治療抵抗性に関連する代謝物が複数同定され、これらの代謝産物が個別化治療のための指標になる可能性が示唆された。

吉西他滨也被用于治疗胰腺癌，除了切除之外没有其他治疗选择，从那时起，TS1 等其他药物的有效性也被提出。人们认为，胰腺癌个体化治疗的引入未来将会取得进展。迄今为止，人们已经努力通过 DNA 突变、甲基化、mRNA 和蛋白质水平的分析来确定胰腺癌的治疗预测因素。另一方面，使用质谱仪（MS）的代谢分析作为一种测量代谢物总量并进行统计分析的知识发现代谢组学方法正在引起人们的关注。该方法通过统计分析提取有助于样品活性和重要性的特征，从而发现新知识（例如药物安全性、毒性、功效评估和生物标志物识别）。然而，目前还没有利用代谢物来预测治疗的报道。去年，为了鉴定胰腺癌治疗耐药相关的代谢物，我们建立了多个吉西他滨耐药菌株（Suit-2、Capan-1），并利用LCMS-IT-TOF鉴定了该菌株的各种耐药菌株的细胞内代谢物。和亲本应变进行了测量。今年，使用SIMCA-P+（Umetrics）（正交偏最小二乘判别分析）对获得的各种MS光谱数据进行了多变量统计分析。结果，与亲本菌株相比，在各种治疗抗性菌株中观察到显示表达变化的多个MS峰。此外，在显示表达波动的MS峰中，通过数据库比较和MS/MS分析来分配对两者之间的差异贡献度高的MS峰。结果，确定了与胰腺癌治疗耐药性相关的多种代谢物。这项研究使用代谢分析确定了与治疗抵抗相关的多种代谢物，表明这些代谢物可以作为个性化治疗的指标。