放射線照射は癌浸潤を促進する-膵癌治療の新たな複合療法へむけて

放射促进癌症侵袭——寻找治疗胰腺癌的新联合疗法

• 批准号: 14657309
• 负责人: 田中 雅夫
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657309/
• 关键词: 膵癌; 放射線照射; MMP; HGF; c-met; NK4; MMP阻害剤; 浸潤・転移; 浸潤; 転移; c-Met

我々は、難治癌である膵癌を研究対象とし、重要な生物学的悪性形質である浸潤・転移能に与える放射線照射の影響について検討した。放射線照射が膵癌細胞の増殖をほぼ完全に抑制する10Gyで、浸潤能は2倍となり、同様に遊走能、スキャタリングも亢進することが複数の膵癌細胞株で確認された。つぎに、浸潤能・運動能と密接に関連するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)ならびにセリンプロテアーゼの活性と、それぞれの阻害剤の影響を検索した。その結果、放射線照射はMMP-2の発現を特異的に増強し、その阻害剤であるCGS27023Aが放射線による浸潤促進効果を極めて有効に抑制することを見いだした。この新な知見は「MMP阻害剤併用による放射線治療増強効果」として特許申請し、論文に報告した(clinical Cancer Research 2002)。膵癌の浸潤能は、HGF/c-met系に強く依存していることを独自に報告していたので、放射線とHGF/c-met系についても更に検討した。放射線照射後の膵癌細胞浸潤能はHGF存在下で更に強く促進された。その機構について検索するためにHGF受容体であるc-metの発現について検索すると、放射線照射は膵癌細胞のc-metの発現を明らかに増強しており、さらにc-metのリン酸化体であるp-metも増加していることが判明した。癌細胞の運動能はMAPキナーゼの活性に依存するが、p-metの増加と連動してMAPキナーゼ活性も放射線照射によって亢進していた。HGFアンタゴニストであるNK4は、HGFがc-met受容体への結合によってもたらす全てのシグナル伝達を競合阻害し、放射線照射によるHGF存在下の浸潤・運動能促進効果を強く阻害した。すなわち、NK4は膵癌の放射線治療の時に誘導される負の作用である浸潤能促進効果を有効に阻害する物質であることを示した。(Int J Cancer 2003)

我们重点关注胰腺癌这种难治性癌症，并研究了放射线对侵袭和转移这一重要生物学恶性特征的影响。在10 Gy时，放射线照射几乎完全抑制了胰腺癌细胞的增殖，多种胰腺癌细胞系的侵袭能力加倍，迁移能力和散射能力也同样增强。接下来，我们研究了与侵袭和运动密切相关的基质金属蛋白酶（MMP）和丝氨酸蛋白酶的活性以及各自抑制剂的作用。结果，我们发现放射线特异性增强MMP-2的表达，并且其抑制剂CGS27023A非常有效地抑制放射线的侵袭促进作用。我们为这一新发现申请了专利，名为“MMP抑制剂联合使用的放射治疗增强效果”，并在论文中进行了报道（临床癌症研究2002年）。由于我们最初报道胰腺癌的侵袭能力强烈依赖于HGF/c-met系统，因此我们进一步研究了放射和HGF/c-met系统。在HGF的存在下，放射线照射后的胰腺癌细胞的侵袭能力甚至得到更强的促进。当寻找HGF受体c-met的表达来研究其机制时，放射线照射明显增强了胰腺癌细胞中c-met的表达，此外，还发现了c-met的磷酸化形式p-met正在增加。癌细胞的运动依赖于MAP激酶的活性，并且放射线照射与p-met的增加相结合也增强了MAP激酶的活性。 NK4是一种HGF拮抗剂，竞争性抑制HGF与c-met受体结合引起的所有信号转导，并在HGF存在下强烈抑制放射线的侵袭和运动促进作用。换句话说，NK4被证明是一种有效抑制胰腺癌放射治疗过程中诱发的促进侵袭能力的负面影响的物质。 （国际癌症杂志 2003 年）

项目成果

Qian LW, Mizumoto K, Maehara N, et al.: "Co-cultivation of pancreatic cancer cells with orthotopic tumor-derived fibroblasts : fibroblasts stimulate tumor cell invasion via HGF secretion whereas cancer cells exert a minor regulative effect on fibroblasts

Qian LW、Mizumoto K、Maehara N 等人：“胰腺癌细胞与原位肿瘤来源的成纤维细胞的共培养：成纤维细胞通过 HGF 分泌刺激肿瘤细胞侵袭，而癌细胞对成纤维细胞发挥较小的调节作用

Qian LW, Mizumoto K, Inadome N, et al.: "Radiation stimulates HGF receptor/c-Met expression that leads to amplifying cellular response to HGF stimulation via upregulated receptor tyrosine phosphorylation and MAP kinase activity in pancreatic cancer cells.

Qian LW、Mizumoto K、Inadome N 等人：“辐射刺激 HGF 受体/c-Met 表达，通过上调胰腺癌细胞中的受体酪氨酸磷酸化和 MAP 激酶活性，从而放大细胞对 HGF 刺激的反应。

Maehara N, Nagai E, Mizumoto K, et al.: "Gene transduction of NK4, HGF antagonist, inhibits in vitro invasion and in vivo growth of human pancreatic cancer."Clin Exp Metastasis.. 19(5). 417-426 (2002)

Maehara N、Nagai E、Mizumoto K 等人：“NK4、HGF 拮抗剂的基因转导可抑制人胰腺癌的体外侵袭和体内生长。”Clin Exp Metastasis.. 19(5)。

Saimura M, Nagai E, Mizumoto K, et al.: "Tumor suppression through angiogenesis inhibition by SUIT-2 pancreatic cancer cells genetically engineered to secrete NK4."Clinical Cancer Research. 8(10). 3243-3249 (2002)

Saimura M、Nagai E、Mizumoto K 等人：“通过基因工程改造分泌 NK4 的 SUIT-2 胰腺癌细胞通过抑制血管生成来抑制肿瘤。”临床癌症研究。

Qian LW, Mizumoto K, Urashima T, et al.: "Radiation-induced increase in invasive potential of human pancreatic cancer cells and its blockade by a matrix metalloproteinase inhibitor, CGS27023."Clinical Cancer Research. 8(4). 1223-1227 (2002)

Qian LW、Mizumoto K、Urashima T 等人：“辐射诱导的人类胰腺癌细胞侵袭潜力的增加及其被基质金属蛋白酶抑制剂 CGS27023 的阻断。”临床癌症研究。