血管脂肪毒性による心血管病発症機構の解明と治療展開

阐明血管脂毒性导致心血管疾病发生的机制和治疗方法的开发

基本信息

批准号：
21659195
负责人：
眞鍋一郎
金额：
$ 1.92万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659195/
关键词：
メタボリックシンドローム動脈硬化慢性炎症脂肪酸肥満

项目摘要

メタボリックシンドロームは動脈硬化性疾患のリスクとして注目を集めているが、一般的には肥満→メタボリックシンドローム→糖尿病→冠動脈疾患という疾患の進行が想定されていることが多い。ところが、我々はin vivoイメージング法を開発し、脂肪組織の肥満が動脈硬化と類似した慢性炎症性疾患であることを初めて明らかにした。また、転写因子KLF5が心血管疾患とともに、メタボリックシンドロームの発症にも重要であることを報告してきた。これらの結果は、代謝異常が血管疾患を引き起こすという順序ではなく、肥満では代謝系と心血管系の両者で同時に病態が進行し、また、共通した刺激が、共通した分子機序で病態を引き起こしていることを強く示唆する。「脂肪毒性」はこのような共通した病態基盤の可能性が高い。血管における脂肪毒性について、病態における意義と、細胞・組織障害をもたらす分子機構の両面から検討することによって、「血管脂肪毒性」を確立することを目標とするとともに、心血管系-代謝系の両者における脂肪毒性のシグナリング機構を解明する。そのために、1.血管脂肪毒性の発生と血管病態における意義の解析、2.血管脂肪毒性の情報伝達経路の解析について検討を並行して行った。その結果、血管平滑筋細胞が遊離脂肪酸によって形質変換を生じることを見いだした。その制御機構として、NADPH oxidaseによる活性酸素種の産生が重要であることを見いだした。遊離脂肪酸はTLR4を活性化し,NF-κB→NOX1経路を介して活性酸素種を増加させ、炎症関連遺伝子の発現を誘導し、血管病変に寄与する。

代谢综合征作为动脉硬化性疾病的危险因素而受到关注，但通常认为该疾病是从肥胖进展为代谢综合征、糖尿病、冠状动脉疾病。然而，我们开发了一种体内成像方法，并首次揭示脂肪组织肥胖是一种类似于动脉硬化的慢性炎症性疾病。我们还报道了转录因子 KLF5 对于代谢综合征和心血管疾病的发展很重要。这些结果表明，在肥胖症中，代谢异常导致血管疾病的顺序不同，代谢和心血管系统的病理状况同时进展，并且共同的刺激通过共同的分子机制引起病理状况强烈表明： “脂毒性”很可能有这样一个共同的病理基础。我们的目标是通过研究血管脂毒性在病理条件下的重要性以及导致细胞/组织损伤的分子机制来建立“血管脂毒性”，并研究心血管和代谢系统中脂毒性的信号传导机制。为此，我们同时进行了1.分析血管脂毒性的发生及其在血管病理学中的意义，2.分析血管脂毒性的信息传递途径。结果，我们发现血管平滑肌细胞经历游离脂肪酸的转化。我们发现 NADPH 氧化酶产生的活性氧作为一种重要的控制机制。游离脂肪酸激活TLR4，通过NF-κB→NOX1途径增加活性氧，诱导炎症相关基因的表达，促进血管病变。

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Inflammation in visceral fat obesity and metabolic syndrome

内脏脂肪肥胖和代谢综合征中的炎症

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
森谷純治;南野徹;南野徹;Takeda N;Nishimura S;Yagi N;Nagai R;Oishi Y;Iwata H;Takeda N;Nishimura S;Yagi N;Manabe I;Manabe I
通讯作者：
Manabe I

肥満の医学

肥胖医学

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
森谷純治;南野徹;南野徹;Takeda N;Nishimura S;Yagi N;Nagai R;Oishi Y;Iwata H;Takeda N;Nishimura S;Yagi N;Manabe I;Manabe I;真鍋一郎
通讯作者：
真鍋一郎

Chronic inflammatory processes in metabolic svndrome and type 2 diabetes

代谢综合征和 2 型糖尿病中的慢性炎症过程