Zinc finger型転写因子ネットワークによる脂肪細胞機能と形質変換制御機構

锌指型转录因子网络的脂肪细胞功能和转化控制机制

• 批准号: 16046205
• 负责人: 眞鍋 一郎
• 金额: $ 4.1万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16046205/
• 关键词: 脂肪細胞; 分化; 転写因子; メタボリック症候群; 創薬; 組織リモデリング; 動脈硬化; 肥満

肥満、特に内臓肥満は虚血性心疾患の重大な危険因子である。レプチンをはじめとするアディポサイトカインの同定に端を発して、脂肪細胞が内分泌器官として重大な機能を持つことが明らかとなり、脂肪細胞がエネルギー代謝だけではなく、血管を含めた多様な臓器に直接的な影響を及ぼすと考えられるようになっている。従って、今後の心血管疾患の発症機構の研究や治療法開発には脂肪細胞機能の制御機構を理解することが重要となる。本研究計画では(1)脂肪細胞分化におけるKLFファミリー転写因子を中心とした転写ネットワークの解明、(2)脂肪細胞大型化に伴う形質変換を制御する転写ネットワークの解析、特にKLFとコファクターの解明、(3)KLFおよびそのコファクターに作用し、脂肪細胞機能を修飾する薬剤の同定を目的として研究を進めた。その結果、従来の研究で同定した平滑筋形質変換に重要な転写因子KLF5が白色脂肪組織の形成に必須であることを示した。その分子機構として、KLF5が脂肪細胞でC/EBPβおよびδによって発現誘導され、発現したKLF5はC/EBPβ/δとともにPPARγ_2の発現を制御することによって脂肪細胞分化を調節していることを明らかとした。っまり、KLF5はこれらの転写因子とネットワークを構成しており、このネットワークの機能が脂肪細胞分化のみならず、病態での脂肪細胞機能制御に重要であると考えられる。また、高脂肪食負荷における肥満の際にもKLF5が重要であること、またその機能として代謝ストレスに対する脂肪機能制御が重要であることを見いだした。また、KLF5がPPARγ_2と相互作用することに着目し、この相互作用を指標として薬剤スクリーニング可能な細胞系の確立を行った。この系を用いて250化合物のスクリーニングを行い、脂肪細胞機能に影響する化合物を複数同定した。

肥胖，尤其是内脏肥胖，是缺血性心脏病的重要危险因素。从瘦素等脂肪细胞因子的鉴定开始，脂肪细胞作为内分泌器官具有重要的功能，现在相信这将产生重大影响。因此，了解脂肪细胞功能的控制机制对于未来研究心血管疾病的发病机制和开发治疗方法具有重要意义。该研究项目旨在（1）阐明以KLF家族转录因子为中心的脂肪细胞分化中的转录网络，（2）分析控制与脂肪细胞增大相关的转化的转录网络，特别是阐明KLF和辅因子。开展的研究旨在确定作用于 KLF 及其辅助因子并改变脂肪细胞功能的药物。结果表明，KLF5是先前研究中发现的对平滑肌转化很重要的转录因子，对于白色脂肪组织的形成至关重要。至于分子机制，我们揭示了C/EBPβ和δ在脂肪细胞中诱导KLF5的表达，并且表达的KLF5通过与C/EBPβ/δ一起控制PPARγ_2的表达来调节脂肪细胞分化。简而言之，KLF5与这些转录因子形成网络，并且该网络的功能被认为不仅对于脂肪细胞分化很重要，而且对于在病理条件下控制脂肪细胞功能也很重要。我们还发现KLF5在高脂饮食引起的肥胖中很重要，其功能是控制脂肪功能以应对代谢应激。我们还关注了KLF5与PPARγ_2的相互作用，并以这种相互作用为指标建立了可用于药物筛选的细胞系。使用该系统，我们筛选了 250 种化合物，并鉴定了多种影响脂肪细胞功能的化合物。

项目成果

Synthetic retinoid Am80 suppresses smooth muscle phenotypic modulation and in-stent neointima formation by inhibiting KLF5

• DOI: 10.1161/01.res.0000190613.22565.13
• 发表时间: 2005-11-25
• 期刊: CIRCULATION RESEARCH
• 影响因子: 20.1
• 作者: Fujiu, K;Manabe, I;Nagai, R
• 通讯作者: Nagai, R

Significance of the transcription factor KLF5 in cardiovascular remodeling

• DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01366.x
• 发表时间: 2005-08-01
• 期刊: JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
• 影响因子: 10.4
• 作者: Nagai, R;Suzuki, T;Manabe, I
• 通讯作者: Manabe, I

Direct reciprocal effects of resistin and adiponectin on vascular endothelial cells : a flew insight into adipocytokine-endothelial cell interactions.

抵抗素和脂联素对血管内皮细胞的直接相互作用：对脂肪细胞因子-内皮细胞相互作用的快速洞察。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun 314・2
• 作者: Okada;M.;Huston;C.D.;Oue;M.;Mann;B.J.;Petri;Jr.;W.A.;Kita;K.;Nozaki;T.;Tomoyuki Yuasa;Kawanami D
• 通讯作者: Kawanami D