KLF5ネットワークによる心血管・腎・代謝疾患の病態分子機構の解明と治療展開

利用 KLF5 网络阐明心血管、肾脏和代谢疾病的病理分子机制和治疗开发

基本信息

批准号：
22249028
负责人：
永井良三
金额：
$ 13.23万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では転写因子KLF5に注目して、心血管・腎・代謝疾患の分子機構を解析するとともに、これら多様な疾患の背景にある共通した分子機序を明らかにする。組織特異的遺伝子改変マウス等を用いて、病態の発症・進展における機能的役割を明確にするとともに、KLF5が環境の変化に対して、細胞レベルでストレス応答と細胞内代謝を協調して制御する分子機構を解明する。KLF5と他の転写因子との相互作用に着目して転写因子のネットワークを同定する。これらの解析を統合して、長期に続く低レベルのストレスが、生活習慣病と癌を引き起こす分子機構を解明することを目的として研究を進めた。モデル細胞としてマクロファージと骨格筋細胞を用い、代謝的及び傷害的ストレスによるKLF5遺伝子発現変化、また、KLF5ノックダウンによる細胞機能の変化を検討した。また、KLF5ノックアウトマウス及び過剰発現マウスを用いて、骨格筋心臓連関の解析を進めた。慢性腎臓病におけるKLF5の役割について、KLF5ヘテロノックアウトマウス及び集合管特異的KLF5ノックアウトマウスを用いた解析を進め、KLF5が腎臓における炎症の制御に重要であることを明らかとした。また、代謝的ストレスとして、遊離脂肪酸の作用をTLR4シグナルとの関連で解析した。さらに、KLF5の摂食調整における機能の解析を行った。

在本研究中，我们将重点关注转录因子KLF5，分析心血管、肾脏和代谢疾病的分子机制，并阐明这些不同疾病背后的共同分子机制。我们将利用组织特异性基因修饰小鼠等，阐明其在病理状况发生和进展中的功能作用，并通过KLF5在细胞水平上协调控制应激反应和细胞内代谢来响应环境变化进行分子阐明。机制。我们将通过关注 KLF5 与其他转录因子之间的相互作用来识别转录因子网络。通过整合这些分析，我们进行了研究，旨在阐明长期、低水平的压力导致生活方式相关疾病和癌症的分子机制。使用巨噬细胞和骨骼肌细胞作为模型细胞，我们研究了代谢和伤害性应激引起的 KLF5 基因表达变化，以及 KLF5 敲低引起的细胞功能变化。我们还使用 KLF5 敲除和过表达小鼠分析了骨骼肌与心脏的关系。我们使用 KLF5 杂合基因敲除小鼠和集合管特异性 KLF5 敲除小鼠分析了 KLF5 在慢性肾脏疾病中的作用，并揭示了 KLF5 对于控制肾脏炎症很重要。此外，我们还分析了游离脂肪酸作为代谢应激对 TLR4 信号传导的影响。此外，我们还分析了KLF5在调节摄食方面的功能。