エンドセリン受容体結合蛋白質によるシグナルソーム形成を介した２型糖尿病発症機序

内皮素受体结合蛋白信号体形成介导的 2 型糖尿病发病机制

• 批准号: 24390059
• 负责人: 三輪 聡一
• 金额: $ 11.98万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24390059/
• 关键词: エンドセリン受容体; エンドセリン-1; 骨格筋; Gタンパク質共役型受容体キナーゼ2; インスリン; Gタンパク質共役型受容体; Gタンパク質共役型受容体結合タンパク質; 2型糖尿病

ヒト骨格筋において，エンドセリン-1 (ET-1) は，インスリンの糖代謝促進作用を抑制することによって，インスリン抵抗性や2型糖尿病の発症・進展に関与することが報告されている。しかしながら，その詳細なメカニズムは不明である。本研究では，ラット骨格筋細胞を用いて，ET-1によるインスリン・シグナルの抑制性制御機構について検討した。ラット骨格筋細胞において，ヒト骨格筋細胞と同様に，エンドセリンA型受容体及びエンドセリンB型受容体のmRNA発現が検出された。ラット骨格筋細胞において，インスリンは，濃度依存的かつ持続的なAkt (308番目のトレオニン残基・473番目のセリン残基) のリン酸化を引き起こした。インスリンによるAktのリン酸化は，PI3キナーゼ阻害薬によって完全に消失した。インスリンによるAktの持続的なリン酸化は，ET-1の後処理によって抑制され，このET-1の抑制作用は，選択的Gq/11タンパク質阻害薬及び選択的エンドセリンA型受容体遮断薬によって解除された。さらに，ET-1によるインスリン・シグナルの抑制は，内在性に発現するGタンパク質共役型受容体キナーゼ2 (GRK2) の機能を阻害するGRK2-ctを過剰発現させることによって解除された。また，ET-1刺激によって，GRK2とAktの相互作用が増強した。これらの知見から，骨格筋細胞において，ET-1によるエンドセリンA型受容体の活性化は，インスリンによって誘発されるPI3キナーゼを介したAktのリン酸化をGRK2依存性に抑制することが示唆された。

在人骨骼肌中，据报道，内皮素-1（ET-1）通过抑制胰岛素的促葡萄糖代谢作用来参与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发展和发展。但是，这种机制的详细机制尚不清楚。在这项研究中，我们研究了使用大鼠骨骼肌细胞ET-1引起的胰岛素信号的抑制性调节机制。在大鼠骨骼肌细胞中检测到内皮素A型和内皮素B受体的mRNA表达，类似于人类骨骼肌细胞。在大鼠骨骼肌细胞中，胰岛素导致Akt的浓度依赖性和持续性磷酸化（苏氨酸残基308和丝氨酸残基473）。 PI3激酶抑制剂完全消除了胰岛素AKT的磷酸化。 ET-1的处理后抑制了通过胰岛素对AKT的持续磷酸化，而ET-1的这种抑制作用被选择性GQ/11蛋白抑制剂和选择性内皮素A型受体阻滞剂停止了这种抑制作用。此外，通过过表达的GRK2-CT停止胰岛素信号的ET-1抑制，这抑制了内源表达的G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）的功能。此外，ET-1刺激增强了GRK2和AKT之间的相互作用。这些发现表明，ET-1在骨骼肌细胞中激活A型A型受体受体会抑制胰岛素诱导的PI3激酶介导的Akt的PI3激酶介导的Akt的磷酸化，以GRK2依赖性方式。

项目成果

タバコ煙ガス相中の細胞傷害成分の同定と細胞傷害メカニズムの解析

烟草烟雾气相中细胞毒成分的鉴定及细胞毒机制分析

• 发表时间: 2014
• 作者: Asano;H.;Horinouchi;T.;Mai;Y.;Sawada;O.;Fujii;S.;Nishiya;T.,;星暁壮，堀之内孝広，原田拓弥，比嘉綱己，東恒仁，寺田晃士，眞井洋輔，ネパル・プラハ，堀口美香，旗手千鶴，三輪聡一;Ohta E;東恒仁，眞井洋輔，堀之内孝広，寺田晃士，星暁壮，堀口美香，Nepal Prabha，原田拓弥，旗手千鶴，三輪聡一
• 通讯作者: 東恒仁，眞井洋輔，堀之内孝広，寺田晃士，星暁壮，堀口美香，Nepal Prabha，原田拓弥，旗手千鶴，三輪聡一

ニコチン及びタール除去タバコ煙抽出物の細胞傷害作用に関与するPKCアイソザイムの同定と活性化機構の解明

鉴定参与尼古丁和无焦油香烟烟雾提取物细胞毒性作用的 PKC 同工酶并阐明其激活机制

• 发表时间: 2012
• 作者: 東恒仁;眞井洋輔,寺田晃士;旗手千鶴,堀之内孝広,三輪聡一
• 通讯作者: 旗手千鶴,堀之内孝広,三輪聡一

アデニル酸シクラーゼ-cAMP-プロテインキナーゼA系によるエンドセリン受容体活性化型TRPC6チャネルを介した受容体作動性Ca2+流入の抑制性制御

腺苷酸环化酶-cAMP-蛋白激酶 A 系统通过内皮素受体激活的 TRPC6 通道抑制受体操作的 Ca2+ 流入

• 发表时间: 2013
• 作者: 堀之内孝広;寺田晃士;東恒仁;比嘉綱己;原田拓弥;三輪聡一
• 通讯作者: 三輪聡一

ユビキチン化によるエンドセリン受容体の動態制御機構の解析

泛素化内皮素受体动力学调控机制分析

• 发表时间: 2012
• 作者: 寺田晃士;堀之内孝広;東恒仁;旗手千鶴;三輪聡一
• 通讯作者: 三輪聡一

エンドセリン受容体シグナルソーム形成からみた治療戦略

从内皮素受体信号体形成角度考虑的治疗策略

• 发表时间: 2014
• 作者: 石本育栄;都嵜祥人;吉崎幸;安藤史顕;日下敬太;佐塚美幸;飯盛聡一郎;大井克征;桑名仁;油井直史;蘇原映誠;岡戸丈和;野田裕美;頼建光,内田信一;佐々木成.;堀之内孝広，寺田晃士，東恒仁，星暁壮，三輪聡一
• 通讯作者: 堀之内孝広，寺田晃士，東恒仁，星暁壮，三輪聡一