微生物の生産する脳中枢神経細胞保護物質に関する研究

微生物产生的保护脑中枢神经细胞物质的研究

基本信息

批准号：
08660133
负责人：
新家一男
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08660133/
关键词：
脳虚血疾患グルタミン酸毒性 AMPA KAアンタゴニスト

项目摘要

脳卒中すなわち脳虚血障害によって起こる障害は、グルタミン酸によって惹起される神経細胞の異常興奮による死滅によって惹起されると考えられている。そこで脳虚血疾患を治癒することを目的にして、神経細胞に対するグルタミン酸毒性を軽減する物質の探索を行った。神経系ハイブリドーマであるN18-RE-105細胞に対するグルタミン酸毒性を指標に、土壌分離菌についてグルタミン酸毒性抑制物質の探索を行った結果、4-demethoxymichigazone、formobactin、espicufolin、naphthomycinolの4種類の新規物質を見出した。これらの化合物は、低濃度でグルタミン酸毒性を抑制し、同モデルでグルタミン酸毒性抑制活性を示すビタミンEと比較すると、約50〜200倍強い活性を示した。グルタミン酸レセプターのサブタイプの一つである。AMPA/KA型レセプターのアンタゴニストであるNBQXは虚血負荷後に投与しても神経細胞死を抑制することが報告されている。そこで我々はAMPA/KA型レセプターアンタゴニストを見出すため、ニワトリ胚初代中脳神経細胞および終脳神経細胞を用いてカイニン酸毒性抑制物質の探索を行った。その結果、新規グルタミン酸毒性抑制物質としてmesccengricinを、新規カイニン酸毒性抑制物質としてkaitocephalinを単離した。このうちkaitocephalinはグルタミン酸レセプターのうちNMDA型およびAMPA/KA型の両タイプにアンタゴニストとして作用することが判明し、ラット海馬神経細胞およびニワトリ胚終脳神経細胞におけるカイニン酸およびAMPA毒性を強く抑制した。現在これらの化合物について詳細な生物活性および動物試験について検討中である。

人们认为，中风是一种脑缺血损伤引起的疾病，是由于谷氨酸引起的异常兴奋导致神经细胞死亡而引起的。因此，我们以治疗脑缺血性疾病为目标，寻找能够降低谷氨酸对神经细胞毒性的物质。我们以谷氨酸对神经系统杂交瘤N18-RE-105细胞的毒性为指标，寻找抑制土壤分离细菌谷氨酸毒性的物质，结果发现了四种新物质：4-去甲氧基米奇加腙（4-demethoxymichigazone）、福尔菌素（formobactin）、埃斯匹福林和萘霉素Ta。这些化合物在低浓度下抑制谷氨酸毒性，并且表现出比维生素E强约50至200倍的活性，而维生素E在同一模型中表现出谷氨酸毒性抑制活性。它是谷氨酸受体的亚型之一。据报道，NBQX 是 AMPA/KA 型受体的拮抗剂，即使在缺血应激后施用，也能抑制神经元细胞死亡。因此，为了寻找AMPA/KA型受体拮抗剂，我们利用鸡胚初级中脑神经元和端脑神经元来寻找抑制红藻氨酸毒性的物质。结果，分离出mescengricin作为新的谷氨酸毒性抑制剂，并且分离出kaitocephalin作为新的红藻氨酸毒性抑制剂。其中，kaitocephalin被发现可作为NMDA和AMPA/KA型谷氨酸受体的拮抗剂，并强烈抑制大鼠海马神经元和鸡胚端脑神经元中红藻氨酸和AMPA的毒性。目前正在研究这些化合物的详细生物活性和动物试验。