プリオン感染マウスモデルを用いたプリオン病治療候補薬の評価

使用朊病毒感染小鼠模型评价治疗朊病毒病的候选药物

基本信息

  • 批准号:
    05F05212
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.54万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2005 至 2006
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

培養細胞レベルでPrP^<Sc>の産生を抑制する物質は、プリオン病治療薬の候補となりうる。そこで、候補薬物をプリオン感染モデルで治療効果や副作用を評価して、プリオン病治療法の開発に役立てることを目標とした。プリオン病治療薬は中枢神経系組織に到達することが重要であるので、候補物質を浸透圧ポンプを用いて脳室内に直接投与して副作用、延命効果、治療効果の評価を実施した。候補物質の一つである人工合成硫酸化糖(4SGN,p6SGN)を、スクレイピー帯広株を接種して発病初期にあるマウスに浸透圧ポンプを用いて一ヶ月間脳室内に投与したが、陰性対照と比較して有意な延命効果は認められなかった。特定の抗PrP抗体が培養細胞においてプリオンの増殖を阻害することが知られている。そこで、プリオン増殖阻害活性を有する抗体を脳室内に投与した時の副作用を評価した。用いた3種類の抗PrP抗体のうち、1種類の抗体が、海馬錐体細胞を選択的に変性させることが判明したが、他の2種の抗体は顕著な神経変性を惹起しなかった。抗体が認識するエピトープにより神経変性誘発が異なったことから、神経変性作用のある抗体を培養細胞レベルでスクリーニングして排除することを日的に、マウス神経芽腫細胞(N2a)を抗体で刺激してDNAマイクロアレイ法により、抗体刺激により変動する遺伝子群の解析を実施した。しかし、細胞死に関連する遺伝子群が特異的に変化しているという現象は認められなかった。現在、神経毒性を誘発しない抗PrP抗体を脳室内に持続投与し、治療効果の評価を継続中である。
在培养细胞水平上抑制PrP ^ Sc 产生的物质可能是朊病毒疾病治疗的候选药物。因此,我们的目标是在朊病毒感染模型中评估候选药物的治疗效果和副作用,并利用它来帮助开发朊病毒疾病的治疗方法。由于朊病毒疾病治疗药物到达中枢神经系统组织非常重要,因此使用渗透泵将候选物质直接注入脑室,以评估副作用、延长生命的效果和治疗效果。人工合成的硫酸化糖(4SGN、p6SGN)是候选物质之一,使用渗透泵对接种痒病带广株并处于发病早期的小鼠进行脑室内注射一个月,但与阴性对照相比,没有观察到显着的生存效应。已知某些抗PrP抗体可抑制培养细胞中的朊病毒增殖。因此,我们评估了脑室内给予具有朊病毒增殖抑制活性的抗体时的副作用。在使用的三种类型的抗PrP抗体中,发现一种类型的抗体选择性地使海马锥体细胞变性,而其他两种类型的抗体则不会引起明显的神经变性。由于神经变性的诱导因抗体识别的表位而异,因此我们常规地用抗体刺激小鼠神经母细胞瘤细胞(N2a),以在培养细胞水平上筛选和消除具有神经变性作用的抗体,并使用DNA微阵列方法分析了基因。由于抗体刺激而发生变化的群体。然而,没有观察到与细胞死亡相关的基因组的具体变化。目前,我们正在继续给予脑室内不会引起神经毒性的抗PrP抗体,并继续评估其治疗效果。

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Alymphoplasia mice are resistant to prion infection via oral route.
发育不全小鼠对口服途径的朊病毒感染有抵抗力。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Horiuchi;M. et al.
  • 通讯作者:
    M. et al.
Effective antigen-retrieval method for immunohistochemical detection of abnormal isoform of prion proteins in animals.
用于免疫组织化学检测动物中朊病毒蛋白异常亚型的有效抗原修复方法。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Furuoka;H. et al.
  • 通讯作者:
    H. et al.
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  • 通讯作者:
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    0
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  • 通讯作者:
    堀内 基広
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