再生医療を応用したプリオン病治療モデルの確立

应用再生医学建立朊病毒病治疗模型

基本信息

批准号：
20658070
负责人：
堀内基広
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

プリオン病治療法の確立を目的として、骨髄由来間葉系幹細胞(Bone marrow-derived Mesenchymal stem cells, MSC)のプリオン病の治療への応用について、プリオン感染マウスをモデルとして検討した。ヒト不死化MSCs(hMSCs)を、Chandler株感染マウスが初期の臨床症状を呈する接種後120日に海馬に移植した場合、非移植対照群(150±2日)と比べて潜伏期が有意に延長した(157±6日)。また、hMSCsを尾静脈から移植した場合、非移植対照群(148±6日)と比べて潜伏期が有意に延長した(158±6日)。hMSCsを移植したマウスでは、PrP^<Sc>の蓄積量は対照群と比較して差は認められなかったが、空胞変性は軽度であった。従って、hMSCsはプリオンの増殖は阻害しないが、病気の進行に抑制的に働くことが明らかとなった。hMSCsはプリオン感染マウス脳内で、神経細胞様、アストロサイト様、およびオリゴデンドロサイト様の細胞に分化したが、その効率は低いことから、hMSCsの移植による潜伏期の延長は、bystander effectによるものと考えられた。hMSCsはいずれのルートで移植した場合でもプリオン病の神経病変へ移行したことから、hMSCsがプリオン病の神経病変部に移行するメカニズムを調べるために、in vitro走化試験をスクリーニング系として用いて、サイトカイン、ケモカインおよび栄養因子およびそれらのレセプターの関与を調べた。その結果、CCR3,CCR4,CCR4およびCXCR4のケモカインレセプターとそのリガンドがhMSCsの走化に関与していることが示唆された。プリオン感染マウスの視床に移植したhMSCsは脳梁を通って、反対側の海馬へと移動するが、移植後、脳梁に存在するhMSCsではCCR3,CCR4,CCR4およびCXCR4のケモカインレセプターが発現していたことから、実際の神経組織においてもCCR3,CCR4,CCR4およびCXCR4およびそのリガンドは、hMSCsのプリオン病病変部の走化に関与することが明らかとなった。

为了建立朊病毒病的治疗方法，我们以感染朊病毒的小鼠为模型，研究了骨髓间充质干细胞（MSC）在朊病毒病治疗中的应用。当人永生化MSCs（hMSCs）在接种后第120天移植到海马时，当Chandler株感染的小鼠出现早期临床症状时，潜伏期与未移植的对照组相比显着延长（150±2天）。（157±6 天）。此外，当hMSC从尾静脉移植时，与非移植对照组（148±6天）相比，潜伏期显着延长（158±6天）。在移植hMSC的小鼠中，与对照组相比，积累的PrP^<Sc>量没有差异，但空泡变性较轻。因此，很明显，hMSC 不会抑制朊病毒增殖，但确实会抑制疾病的进展。尽管hMSCs在感染朊病毒的小鼠脑中分化为神经元样、星形胶质细胞样和少突胶质细胞样细胞，但这种分化效率较低，这表明hMSCs移植导致的潜伏期延长是由于旁观者效应所致是这样想的。由于hMSCs通过任何途径移植时都会迁移到朊病毒病的神经病灶，因此我们使用体外趋化性试验作为筛选系统来研究hMSCs迁移到朊病毒病的神经病灶的机制中细胞因子、趋化因子和的参与。研究了营养因子及其受体。结果表明CCR3、CCR4、CCR4和CXCR4趋化因子受体及其配体参与hMSCs趋化作用。移植到感染朊病毒的小鼠丘脑中的 hMSC 通过胼胝体迁移到对侧海马。研究表明，即使在实际的神经组织中，CCR3、CCR4、CCR4和CXCR4及其配体也参与hMSC对朊病毒病病变的趋化性。